PCAF promove a resolução de R-loops via acetilação de histonas

Resumo: R-loops causam instabilidade genômica, interrompendo funções celulares normais. A acetilação de histonas, particularmente pelo fator associado a p300/CBP (PCAF), é essencial para manter a estabilidade do genoma e regular processos celulares. Compreender como a formação e resolução de R-loops são reguladas é importante, pois a desregulação desses processos pode levar a múltiplas doenças, incluindo câncer. Este estudo explora o papel do PCAF na manutenção da estabilidade do genoma, especificamente para a resolução de R-loops. Descobrimos que a depleção de PCAF promove a geração de estruturas de R-loop, especialmente durante a transcrição em andamento, comprometendo assim a estabilidade do genoma. Mecanicamente, descobrimos que o PCAF facilita a acetilação da histona H4K8, levando ao recrutamento de uma proteína de reparo de quebra de dupla fita (MRE11) e exonuclease 1 (EXO1) para os locais de R-loop. Estes, por sua vez, recrutam proteínas da anemia de Fanconi (FA), incluindo FANCM e BLM, para resolver a estrutura do R-loop. Nossos achados sugerem que PCAF, acetilação de histona e proteínas FA colaboram para resolver R-loops e garantir a estabilidade do genoma. Este estudo, portanto, fornece novas perspectivas mecanicistas sobre a dinâmica dos R-loops, bem como o papel do PCAF na preservação da estabilidade do genoma. Esses resultados podem ajudar a desenvolver estratégias terapêuticas para tratar doenças associadas à instabilidade genômica.