폐 선암에서 RBM10 결핍을 표적으로 하는 DNA 복제 스트레스 활용

스플라이싱 인자 RNA 결합 모티프 단백질 10(RBM10)은 폐 선암(LUAD)에서 자주 돌연변이됩니다(9-25%). 대부분의 RBM10 암 돌연변이는 기능 상실에 해당하며, 이는 종양 발생 증가와 현재 LUAD 표적 치료제의 효능 제한과 연관됩니다. 주목할 만하게도, RBM10 결핍을 활용한 치료 전략은 아직 탐구되지 않았습니다. 본 연구에서는 CRISPR-Cas9 합성 치사성(SL) 스크리닝을 수행하여 WEE1 키나제를 포함한 약 60개의 RBM10 SL 유전자를 확인했습니다. WEE1 억제는 RBM10 결핍 LUAD 세포에 대해 in-vitro 및 in-vivo에서 감수성을 높였습니다. 기전적으로, 우리는 RBM10이 DNA 복제 포크 진행 및 복제 스트레스 반응을 조절하는 스플라이싱 독립적 역할을 확인했으며, 이는 RBM10-WEE1 SL의 기반이 됩니다. 추가로, RBM10은 DNA Primase Subunit 1(PRIM1)에 의존하여 활성화된 DNA 복제 포크와 상호작용하며, PRIM1은 오카자키 RNA 프라이머를 합성합니다. 기능적으로, 우리는 RBM10이 히스톤 데아세틸라제 1(HDAC1)을 유치하는 앵커 역할을 하여 H4K16 탈아세틸화 및 R-루프 항상성 유지로 복제 포크 안정성을 유지한다는 점을 증명했습니다. 종합하면, 우리의 데이터는 DNA 복제를 미세 조절하는 RBM10의 역할을 밝혀내고 RBM10 결핍 종양을 표적으로 삼기 위한 치료 무기를 제공합니다. RBM10은 폐암에서 가장 많이 돌연변이된 스플라이싱 인자입니다. 저자들은 RBM10이 DNA 복제 스트레스 반응을 조절하는 비정형적 역할을 밝혔으며, WEE1과 같은 RBM10 합성 치사 유전자의 무기를 확인하여 즉각적인 적용이 가능한 치료법을 제시합니다.