P2X 7 수용체는 최소한 세 가지 형태의 알로스테릭 길항작용을 나타냅니다.

P2X 수용체는 아데노신 삼인산(ATP)에 의해 활성화되는 삼량체 이온 채널로, 천식에서 신경병증성 통증 및 신경퇴행에 이르는 병리생리학적 과정에 기여합니다. 이러한 중요한 제약 목표를 위해 여러 가지 소분자 길항제가 확인되었습니다. 그러나 P2X 수용체의 분자 약리학은 길항제의 화학적으로 이질적인 성질과 7개의 구성 아형에 대한 차별적인 작용 때문에 잘 이해되지 않고 있습니다. 여기에서 우리는 다섯 가지 이전에 알려진 소분자 알로스테릭 길항제와 우리가 확인한 여섯 번째 길항제에 결합된 동종체 쥐 P2X 7 수용체의 고해상도 냉동 전자 현미경 구조를 보고합니다. 우리의 구조적, 생물물리학적 및 전기 생리학적 데이터는 이 약리학적으로 관련된 수용체에서 알로스테릭 길항작용의 분자 결정 인자를 정의하며, 우리가 얕은, 깊은, 그리고 불가사리라는 세 가지 뚜렷한 길항제 클래스를 밝혀냅니다. 이전에 확인되지 않은 길항제인 메틸 블루로 예시되는 불가사리 결합자는 독특한 기능적 특성을 가진 억제제의 독특한 클래스를 나타내며, 이는 상당한 임상적 영향을 미치는 강력한 P2X 7 리간드를 개발하는 데 활용될 수 있습니다.