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Os receptores metabotrópicos de glutamato são uma família de oito receptores acoplados à proteína G da classe C que regulam funções cerebrais de ordem superior, incluindo cognição e movimento. Os receptores metabotrópicos de glutamato têm sido amplamente investigados como potenciais alvos terapêuticos para o tratamento de distúrbios neurológicos. Os esforços de descoberta de medicamentos direcionados ao subtipo 5 do receptor metabotrópico de glutamato (mGlu5) têm sido particularmente frutíferos, com uma abundância de candidatos a fármacos e ferramentas farmacológicas identificadas. Os moduladores alostéricos negativos do mGlu5 (NAMs) são terapias novas promissoras para distúrbios do desenvolvimento, neuropsiquiátricos e neurodegenerativos (por exemplo, Doença de Alzheimer, Doença de Huntington, Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, transtornos do espectro autista, transtornos relacionados ao uso de substâncias, derrame, ansiedade e depressão) e mostram potencial em amenizar efeitos adversos induzidos por outros medicamentos (por exemplo, discinesia induzida por L-dopa na Doença de Parkinson). No entanto, apesar do sucesso pré-clínico, os NAMs do mGlu5 ainda não chegaram ao mercado devido a perfis de segurança e eficácia insatisfatórios em ensaios clínicos. Neste trabalho, revisamos a fisiologia e a transdução de sinal do mGlu5. Fornecemos uma crítica abrangente das opções terapêuticas em relação aos inibidores do mGlu5, abrangendo desde antagonistas ortostéricos até NAMs. Finalmente, abordamos os desafios associados ao desenvolvimento de medicamentos e destacamos direções futuras para orientar a descoberta racional de novos terapêuticos seguros e eficazes.
Kos et al. (Terça,) estudaram esta questão.