베이스 편집을 통한 BAP1 활성 복원은 신장암에서 부착 비의존 생존을 억제합니다.

BAP1은 유비퀴틴 C 말단 하이드롤레이즈 도메인을 가진 탈유비퀴틴화 효소로, DNA 수리, 게놈 안정성 및 세포 사멸을 포함한 다양한 세포 과정에 관련된 종양 억제제로 작용합니다. BAP1의 비활성 돌연변인, 특히 미스센스 및 결실 변종은 여러 암에서 반복적으로 나타나며, 특히 명확 세포 신장 세포 암(ccRCC), 중피종 및 포도막 흑색종에서 높은 유병률을 보입니다. 이들 중, ccRCC의 Glu31Lys 돌연변인은 BAP1의 효소 활성을 저하시켜 단백질 안정성과 DNA 수리 기능에 영향을 미칩니다. 여기에서는 Glu31Lys 치환이 정확히 야생형 글루탐산으로 수정된 이소겐적 KMRC-20 ccRCC 세포 클론을 사용하여 이 반복되는 돌연변인의 생리학적 영향을 조사했습니다. BAP1의 재활성화는 KMRC-20 세포에서 부착 의존성 성장을 회복시켰으며, 비부착 조건에서 세포 사멸을 증가시켜 아노이키에 대한 민감성이 재설정되었음을 나타냅니다. 메커니즘적으로, 이러한 표현형 전환은 부착이 없는 조건에서 N-카테닌과 β-카테닌의 전사 후 하강 조절과 함께 나타나며, BAP1이 부착 및 Wnt 관련 생존 경로의 조절에 관여함을 시사합니다. 또한, 전사체 프로파일링 결과 BAP1 복원 후 광범위한 유전자 발현 변화가 발견되어, 이러한 결합된 변화가 KMRC-20 세포에서 부착 의존성 성장을 재설계하는 데 기여함을示합니다. 이 발견은 부착 비의존 생존을 억제하는 BAP1의 이전에 인식되지 않았던 역할을 밝혀내며, BAP1 주도 종양형성에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 ccRCC에서 종양 억제 기능을 복원하기 위한 정밀 유전자 편집의 치료적 잠재력을 강조합니다.