초록 전립선암(PCa)은 남성에서 가장 자주 진단되는 암이며 미국에서 암 관련 사망 원인 중 두 번째를 차지합니다. 안드로겐 박탈 요법(ADT)은 초기에는 효과적이지만 대부분의 환자는 결국 재발하여 극저농도의 안드로겐에 노출되어도 종양 성장이 지속되는 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 진행합니다. PCa에서 안드로겐 수용체(AR) 약리학의 분자 결정요소를 조사하는 과정에서 우리는 PCa 세포가 안드로겐의 농도에 따라 다르게 인식하고 반응할 수 있다는 예상치 못한 관찰을 했습니다. 특히, 낮은 안드로겐 농도는 AR 단량체를 통해 작용하며, 진핵 세포 표적 라파마이신(mTOR) 신호 경로의 비유전적 활성화를 촉진하여 증식을 유도함을 입증했습니다. 반대로 정상 생식 수준의 안드로겐(고용량; HD)은 AR 이합체 형성을 촉진하여 c-MYC 발현을 적극적으로 억제하고 증식을 저해하며 분화된 표현형과 연관된 전사 프로그램을 유도했습니다. AR이 mTOR 신호를 활성화하는 기전을 밝히기 위해, PCa 검증 세포 모델에서 안드로겐에 의해 시작되는 분자 사건들을 해부했습니다. 연구 결과, AR을 통해 작용하는 안드로겐은 AKT의 S473 위치의 인산화를 유도하는데, 이는 AR 구동 경로에서 이전에 인식되지 않았던 조절 노드임을 밝혔습니다. 기존 연구는 AKT S473 인산화가 mTOR 복합체 2(mTORC2)에 의해 매개되며 인슐린 유사 성장인자-1(IGF-1)에 의해 자극될 수 있음을 보여줍니다. 실제로 우리는 IGF-1 신호가 안드로겐 의존적 mTOR 활성화 및 세포 증식에 절대적으로 필요함을 증명했습니다. 이 결과는 안드로겐/AR이 mTOR 경로 성분을 직접 작용하기보다 IGF-1-AKT 신호 축의 활성을 증폭시키는 상위 역할을 한다고 시사합니다. AR이 IGF-1-AKT 축을 통해 mTOR을 활성화한다는 것을 밝힌 동시에, 우리는 c-MYC 중심의 별개의 AR 조절 성장 프로그램도 확인했습니다. 특히 IGF-1-AKT-mTOR 경로 억제는 PCa 세포 증식을 억제하지만 c-MYC 발현은 감소시키지 않아 이 축만을 타겟팅하는 것은 질병의 지속적 조절을 이루기 어렵다는 것을 나타냅니다. HD 안드로겐이 mTOR은 활성 상태로 유지하면서 c-MYC 발현을 하향 조절한다는 점은 매우 중요합니다. 이러한 통찰을 활용하여, PCa 이종이식 모델에서 AKT 억제와 HD 안드로겐 치료의 병합 효과를 평가했으며, 이 조합 전략은 단독 치료보다 우수하여 강력한 종양 성장 억제를 달성했습니다. 종합하면, 이 연구 결과는 안드로겐 농도 의존적 PCa 생물학 효과에 대한 기전적 틀을 구축하고, PCa의 표준 치료 내성 극복을 위한 이중 타겟팅 접근법의 잠재적 임상 가치를 부각시킵니다. 인용 형식: Min-Yu Ko,Rachid Safi,Suzanne E. Wardell,Paige Watkinson,Isabel Jones,Brianna Richardson,John D. Norris,Donald P. McDonnell. Co-targeting of two distinct androgen receptor-regulated signaling pathways as a therapeutic approach in prostate cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3143.
Ko 등(금요일,)이 이 질문을 연구했다.