Alterações de metilação de DNA específicas de células endoteliais identificadas no câncer de mama com deconvolução epigenética

Alterações de metilação de DNA são modificações epigenéticas que regulam a expressão gênica e contribuem para a carcinogênese. Desafios técnicos e altos custos limitam o uso de abordagens de sequenciamento de célula única para medir e entender as alterações de metilação de DNA específicas de células no microambiente tumoral (TME). Usando deconvolução de tipo celular (HiTIMED) e uma estrutura de teste de interação (CellDMC), identificamos alterações de metilação de DNA em células endoteliais tumorais (TECs) a partir de medições em biosspecimens em massa. Alterações nas TECs contribuem para a angiogênese anormal, resultando em vasos sanguíneos desorganizados e com vazamentos que podem dificultar a entrega de medicamentos e o acesso imune. Hipotetizamos que as TECs no TME apresentam padrões de metilação de DNA distintos em comparação com células endoteliais normais, promovendo alterações fenotípicas que sustentam o crescimento tumoral e a disfunção vascular. Usamos dados de metilação de DNA em escala genômica e um desenho de conjunto de teste e validação (tumor, n=1.080; não tumor, n=415) para identificar alterações de metilação de DNA específicas de TECs no câncer de mama. Entre os grupos, validamos 4.562 CpGs específicos de TECs (4.163 hipermetilados e 399 hipometilados) e descobrimos que muitos mapeiam para genes que regulam a angiogênese e a função endotelial. A integração com dados de mRNA de amostras tumorais em conjuntos de descoberta e validação revelou genes cuja expressão correlaciona-se com padrões de metilação de DNA específicos de TECs e proporções de células endoteliais, destacando potenciais alvos terapêuticos novos. Este estudo demonstra a utilidade da deconvolução celular para descobrir alterações epigenéticas específicas de linhagens celulares no câncer usando espécimes em massa, e identifica alterações de metilação específicas de TECs como novos potenciais alvos para intervenção terapêutica.