RESUMO As mutações de KRAS estão entre os principais fatores oncogênicos no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), no entanto, os mecanismos de resistência terapêutica aos inibidores de KRAS nesses cânceres ainda são pouco compreendidos. Aqui, usamos telas de edição de base CRISPR em alta capacidade para mapear sistematicamente as mutações de resistência a três terapias direcionadas a KRAS mecanicamente distintas, incluindo o inibidor KRAS-G12C(OFF) (adagrasib), o inibidor de tri-complexo seletivo para G12C RAS(ON) (RMC-4998) e o inibidor de tri-complexo multi-seletivo RAS(ON) (RMC-7977). Usando uma abordagem de mapeamento saturado de Kras e uma biblioteca de mutações associadas ao câncer, identificamos mutações de resistência comuns e selecionadas em segundo local em Kras, bem como variantes de ganho de função e perda de função em genes associados ao câncer que reconfiguram redes de sinalização de maneira dependente do contexto. Notavelmente, identificamos uma mutação recorrente de sentido trocado em capicua (Cic), que promove resistência ao RMC-7977 in vitro e in vivo. Além disso, mostramos que a direcionamento da sinalização de NFκB em células mutantes de CIC pode re-sensibilizá-las à inibição da via RAS e superar a resistência.
Diaz et al. (Mon,) estudaram essa questão.
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