RiSKs na Modelagem Computacional de Inibidores Seletivos de Isoforma RSK.

Desenvolvimentos recentes em torno de inibidores das quinases ribossômicas S6 serina/treonina de 90 kDa (RSK1-4) têm se concentrado na otimização de inibidores pan-RSK conhecidos, como SL0101 e BI-D1870. Os RSKs são um alvo intrigante para a terapia do câncer devido ao seu papel como efetores a jusante na via MAPK. Neste contexto, focamos na utilização da modelagem computacional na triagem e desenvolvimento de inibidores para RSK, e examinamos artefatos computacionais na modelagem molecular, cálculos mecânico-quânticos, dinâmica molecular e triagem em alta escala. A variação entre modelos estruturais de RSK também é evidente, dadas as estruturas cristalinas disponíveis, e as liberdades na modelagem por homologia e conformações dinâmicas podem capturar novas abordagens de direcionamento para essas proteínas. Além disso, inibidores pan-quinase são frequentemente usados para direcionar RSK, uma vez que as quatro diferentes isoformas de RSK compartilham um alto grau de homologia; no entanto, elas têm ações biológicas distintas no câncer. A maior parte da modelagem de RSK generaliza as conclusões de uma isoforma para as outras; portanto, formar modelos específicos de isoforma acurados que contenham suas sutis diferenças será fundamental para o desenvolvimento de inibidores seletivos de isoforma. Esta revisão consolida modelos de RSK existentes e as diferenças estruturais específicas de isoforma que foram e não foram consideradas, avalia estudos de inibição que começaram a se basear na seletividade de RSK, incluindo para suas isoformas, e avalia outros locais de ligação inibitória para oferecer possíveis caminhos a seguir. O aproveitamento dessas diferenças através de métodos computacionais visa orientar a próxima geração de inibidores seletivos de isoforma RSK.