Perfil proteômico aprofundado da matriz extracelular de adenocarcinomas ductais pancreáticos identifica assinaturas que correlacionam com a infiltração de linfócitos

A matriz extracelular (MEC) é um conjunto complexo de proteínas que envolve as células. É um componente crítico do microambiente tumoral que desempenha um papel ativo na progressão do tumor e na modulação da resposta do tumor ao tratamento. O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é um tipo de câncer caracterizado por um dos piores prognósticos, pois geralmente é diagnosticado em estágio avançado. Também é caracterizado por uma MEC muito densa, que dificulta a entrega eficiente de medicamentos. Além disso, os ADPs são considerados tumores frios, pois não conseguem induzir uma resposta imunológica forte, desafiando o uso de imunoterapia para pacientes com câncer de ADP. No entanto, a interação entre a MEC e as células imunes dentro do microambiente tumoral de ADP ainda é pouco compreendida. Aqui, empregamos proteômica focada na MEC para perfilar as composições da MEC em modelos de camundongos com ADP caracterizados por diferentes níveis de infiltração de células T CD8+. Descobrimos que tumores CD8lo, ou frios, e tumores CD8hi, ou quentes, apresentaram composições de MEC diferentes. A investigação de conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de célula única disponíveis publicamente em ADPs humanos revelou ainda que as proteínas da MEC que distinguem ADPs quentes e frios são secretadas por várias populações de células estromais, incluindo fibroblastos associados ao câncer, células estelares e macrófagos. Por fim, encontramos que a expressão de um subconjunto dos genes que codificam proteínas da MEC características do fenótipo CD8lo correlacionou-se com a infiltração de células T CD8+ em amostras humanas de ADP e com a sobrevivência de pacientes. Este estudo abre caminho para o desenvolvimento de intervenções que modulem a MEC para aumentar a infiltração e a responsividade das células imunes à imunoterapia.