As microglia regulam a plasticidade dos circuitos neuronais. Perturbar sua função homeostática tem efeitos prejudiciais na saúde dos circuitos neuronais. A neuroinflamação contribui para o início e a progressão de doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (DA), com vários genes de ativação microglial ligados a um aumento do risco para essas condições. A microglia inflamatória altera a excitabilidade neuronal, induzindo estresse metabólico. Curiosamente, a expressão de APOE4, o fator de risco genético mais forte para DA, afeta tanto a ativação microglial quanto a excitabilidade neuronal, destacando a interação entre o metabolismo lipídico, a inflamação e a função neuronal. Permanece incerto como o estado inflamatório microglial é transmitido para os neurônios para afetar a função do circuito e se a expressão de APOE4 altera essa comunicação intercelular. Aqui, usamos um modelo reducionista de monoculturas de microglia e neurônios derivados de iPSC humanas para dissecar como o genótipo APOE em cada tipo celular contribui de forma independente para a regulação microglial da atividade neuronal durante a inflamação. O meio condicionado (MC) de microglia estimuladas por LPS aumentou a atividade da rede neuronal, avaliada por imagens de cálcio, com o MC de microglia APOE4 promovendo uma maior atividade neuronal do que o MC de APOE3. Tanto neurônios APOE3 quanto APOE4 aumentam a atividade da rede em resposta aos tratamentos com MC, enquanto neurônios APOE4 aumentam exclusivamente os punctas pré-sinápticos em resposta ao MC de microglia APOE4. Exossomas derivados de MC de microglia estimuladas por LPS podem mediar aumentos na atividade da rede. Finalmente, o aumento da atividade da rede é acompanhado por um aumento no metabolismo de gotículas lipídicas (GL), e bloquear o metabolismo de GL aboliu a atividade da rede. Essas descobertas iluminam como a comunicação da microglia para o neurônio impulsiona as mudanças induzidas pela inflamação na função do circuito neuronal, demonstram um papel para as GLs neuronais na atividade da rede e apoiam um mecanismo potencial pelo qual APOE4 aumenta a excitabilidade neuronal.
Espinoza et al. (Mon,) estudaram essa questão.