Assinaturas moleculares dos subtipos de pré-eclâmpsia determinadas por meio de análise integrada de rede de co-expressão gênica ponderada e análise diferencial de expressão gênica da transcriptômica placentária

Contexto A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome gestacional multissistêmica que se apresenta em diferentes subtipos clínicos. Embora a disfunção placentária seja uma característica crítica da PE, sua contribuição para os diferentes subtipos de PE ainda não está clara. Este estudo visa usar análise bioinformática integrada da transcriptômica placentária para investigar mecanismos moleculares específicos de subtipos associados à PE. Métodos Uma busca sistemática no repositório Gene Expression Omnibus (GEO) identificou dois conjuntos de dados (GSE234729, n = 123; GSE75010, n = 157) para análise integrada de rede de co-expressão gênica ponderada (WGCNA) e análise de expressão gênica diferencial. Construímos redes de co-expressão e identificamos módulos gênicos correlacionados com três subtipos de PE (severa, início precoce e início tardio). A análise diferencial de expressão gênica foi realizada usando o pacote R “limma”. Genes diferencialmente expressos (DEGs) que se sobrepuseram aos módulos WGCNA correlacionados com subtipos de PE foram submetidos à análise de enriquecimento de Gene Ontology (GO). Genes consistentemente desregulados foram validados em um conjunto de dados externo adicional (GSE25906) e na análise de RT-PCR de amostras placentárias de 21 casos de PE e 21 controles sem complicações. Resultados Identificamos distintas assinaturas moleculares associadas a cada subtipo de PE. O módulo gênico verde foi positivamente correlacionado com PE severa (r = 0,63, p = 4e-15), contendo 179 DEGs principalmente envolvidos em processos de metabolismo lipídico e resposta à hipoxia. A PE de início precoce tinha dois módulos gênicos altamente significativos: o módulo amarelo (r = 0,73, p = 4e-15) com 112 DEGs enriquecidos em processos biológicos relacionados à secreção de gonadotrofina e armazenamento lipídico, e o módulo preto (r = −0,55, p = 5e-08) com 47 DEGs significativamente enriquecidos em respostas de inflamação crônica. A PE de início tardio mostrou correlação moderada com o módulo bege (r = 0,46, p = 5e-05), contendo 23 DEGs enriquecidos em sinalização de resposta ao estresse p38MAPK. A análise entre subtipos identificou 20 genes consistentemente desregulados em três subtipos de PE, com quatro genes superexpressos (LEP, FSTL3, HTRA4 e HK2) confirmados no conjunto de dados externo GSE25906. No entanto, a validação por RT-PCR mostrou apenas superexpressão moderada sem significância estatística. Conclusão Embora a disfunção placentária ocorra em todos os subtipos com um conjunto central de genes superexpressos, existe variação nos padrões de expressão gênica placentária entre os subtipos de PE. A PE severa e de início precoce apresenta grandes perturbações moleculares, enquanto a PE de início tardio apresenta alterações mais sutis. O armazenamento lipídico aberrante na placenta pode contribuir para a gravidade da doença e para a manifestação precoce.