Pipeline para avaliar inibidores de YAP-TEAD indica que a inibição de TEAD reprime mesotelioma mutante de NF2

Como os effectores tumorais essenciais da via de sinalização Hippo, YAP/TAZ e a família de fatores de transcrição TEAD representam alvos atraentes para esforços de descoberta de medicamentos dentro da pesquisa oncológica. Isso é particularmente verdadeiro no contexto do mesotelioma pleural, no qual há muitos desenvolvimentos pré-clínicos recentes e ensaios clínicos avaliando a eficácia dos inibidores de TEAD. A gama de inibidores mostrou grande promessa, mas as comparações de seu desempenho até agora são limitadas. Aqui, desenvolvemos um pipeline de alto conteúdo que permite uma análise comparativa dos inibidores de YAP/TAZ-TEAD atualmente desenvolvidos. Aproveitamos modelos celulares isogênicos que nos permitem examinar a especificidade do inibidor. Identificamos a compensação genética do módulo transcricional da via Hippo, com implicações para a terapia direcionada, e implementamos Cell Painting para desenvolver um pipeline de perfil morfológico detalhado que permite maior caracterização, quantificação e análise de efeitos fora do alvo. Nosso pipeline é escalável e nos permite estabelecer especificidade e potência comparativa dentro de ensaios relevantes para o câncer em um modelo celular clinicamente relevante de mesotelioma pleural.