Rastreando o desenvolvimento do design de células CAR-T: do conceito às plataformas de próxima geração.

A terapia com células T de Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) representa um avanço transformador na imunoterapia do câncer ao aproveitar o sistema imunológico adaptativo para erradicar seletivamente células cancerígenas. Avanços pioneiros no tratamento de malignidades hematológicas levaram à aprovação pela FDA de várias terapias com células CAR-T, particularmente para pacientes com doença recorrente ou refratária. Este sucesso é resultado de refinamentos contínuos na arquitetura do CAR, que evoluiu de protótipos iniciais com eficácia terapêutica limitada para receptores avançados de próxima geração que incorporam domínios co-estimuladores, sinalização de citocinas, interruptores de segurança e mecanismos de controle de precisão. Esta revisão elucida a razão fundamental por trás do desenvolvimento das células CAR-T e aborda os principais desafios biológicos encontrados. Avanços na engenharia de receptores, reprogramação metabólica e sinalização imune otimizada melhoraram significativamente a persistência, atividade antitumoral e perfis de segurança das células CAR-T. Além disso, ferramentas emergentes de engenharia genética, incluindo CRISPR, edição de bases, edição primária e edição de RNA e epigenoma, apresentam promessas para reduzir a imunogenicidade e minimizar o risco de doença enxerto-versus-hóspede (GVHD). No entanto, a terapia com células CAR-T continua a enfrentar vários desafios, incluindo efeitos colaterais severos, como síndrome de liberação de citocinas (CRS) e neurotoxicidade, respostas terapêuticas inconsistentes e altos custos de produção. Para superar essas barreiras, novas abordagens estão em desenvolvimento, incluindo a geração de células CAR-T in vivo, a utilização de sistemas CAR com portão lógico e a expansão de plataformas CAR para incluir outras células efetoras imunes, como células assassinadas naturais (CAR-NK) e macrófagos (CAR-M). O futuro das terapias baseadas em CAR deve integrar biologia sintética, modulação de pontos de verificação imunológicos e métodos inovadores de entrega para melhorar tanto a eficácia terapêutica quanto a segurança. Esta revisão sintetiza o conhecimento atual e as estratégias emergentes para orientar os avanços futuros visando expandir a aplicabilidade da terapia CAR para vários tipos de câncer e potencialmente outras doenças.