Inibição perioperatória de IDH em glioma mutante IDH-não tratado: um estudo piloto

A inibição da desidrogenase do isocitrato mutante (mIDH) melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em pacientes com glioma de grau 2 mIDH da OMS; no entanto, uma grande proporção de pacientes avançará, e os mecanismos de adaptação à inibição de mIDH ainda são pouco compreendidos. Estudos perioperatórios com avaliação de amostras emparelhadas pré e pós-tratamento permitem uma compreensão detalhada da resposta ao medicamento, facilitando o desenvolvimento de biomarcadores, mas são raros em glioma devido a preocupações de segurança e custo. Aqui, conduzimos um estudo piloto de viabilidade perioperatória de braço único e aberto em pacientes com glioma de grau baixo mIDH1, não tratados com radiação e quimioterapia, com safusidenib (AB-218/DS-1001b), um inibidor de molécula pequena disponível por via oral do mIDH1. Em 8 de novembro de 2024, 10 pacientes foram inscritos e completaram o componente perioperatório, com um seguimento mediano de 14 meses. Os pacientes continuam com safusidenib pós-operatório com acompanhamento contínuo para segurança e eficácia. O endpoint primário mostrou a viabilidade e aceitabilidade de realizar um estudo perioperatório em duas etapas. Um paciente apresentou um evento adverso sério relacionado à cirurgia e dez relataram eventos adversos relacionados ao safusidenib; a maioria foi de grau 1, e um apresentou elevação de transaminases de grau 3. A quantificação de 2-hidroxiglutarato tumoral revelou atividade da droga no alvo, associada a alterações em programas de diferenciação e excitabilidade neural, validada funcionalmente na análise pós-hoc por eletrofisiologia patch-clamp. Tomados em conjunto, esses resultados fornecem uma investigação detalhada das observações associadas à inibição de mIDH em glioma. O estudo mostra a segurança e viabilidade desta abordagem perioperatória, que pode ser aplicada amplamente no design de ensaios clínicos, servindo como prova de conceito para o avanço do desenvolvimento de medicamentos em glioma. Registro ClinicalTrials.gov: NCT05577416.