O splicing alternativo é um mecanismo chave pelo qual a variação genética contribui para a diversidade fenotípica humana e risco de doenças, no entanto, sua incorporação em estudos genéticos de grande escala permanece limitada. Aqui, utilizamos RNA-seq de sangue de 4.732 indivíduos de ancestralidade europeia na coorte INTERVAL para construir escores genéticos para fenótipos de splicing baseados em junções, sendo que 13.851 deles apresentaram R² externo > 0,01 em indivíduos não incluídos. Esses modelos foram imputados no UK Biobank (UKBB; n=408.590) e All of Us (AoU; n=201.958), permitindo estudos de associação em todo o transcriptoma relacionados ao splicing (sTWAS) em 1.191 fenótipos de doenças harmonizados. Identificamos 4.953 associações de splicing-doença, das quais 66% foram compartilhadas entre as coortes. Para levar em conta a confusão por co-regulação e desequilíbrio de ligação, utilizamos uma nova estrutura de mapeamento fino Bayesiano conjunto para priorizar 1.271 associações de splicing-doença provavelmente causais em 492 genes, revelando mecanismos subjacentes a características imunológicas, vasculares e metabólicas. As associações mapeadas incluíram eventos de skipping de exões em GSDMB e splicing em regiões não traduzidas em STAT6 e IL18RAP para asma, eventos de splicing não anotados em PIEZO1 e PPP3R1 para características vasculares, e exões alternativos em BAK1 e TNFRSF14 para doença celíaca. Nosso estudo demonstra que a variação genética comum que influencia o splicing molda substancialmente a arquitetura de traços complexos e fornece uma estrutura escalável e estatisticamente rigorosa para desvendar mecanismos de doenças transcricionais.
Tokolyi et al. (Sun,) estudaram essa questão.