Resumo B001: O perfil genômico expandido informa a gestão clínica de pacientes pediátricos com leucemia tratados em programas de câncer pediátrico do Nordeste

Resumo Introdução: A última década viu a caracterização genômica profunda da leucemia infantil, mas a implementação clínica dessas descobertas ainda precisa ser testada. Nosso Estudo Regional de Genômica da Leucemia teve como objetivo expandir o acesso ao perfilamento genômico e interpretação através de painéis de tumor multidisciplinares para centros de oncologia pediátrica no Nordeste, e avaliar seu impacto no diagnóstico, prognóstico e seleção de tratamento em pacientes com leucemia. Desenho do Estudo: 100 pacientes com leucemia foram selecionados entre 1 de novembro de 2021 e 16 de dezembro de 2024 em seis instituições (Albany, Connecticut Children’s, Dartmouth-Hitchcock, Hasbro Children’s, Maine e University of Vermont Medical Centers). Amostras de leucemia foram perfiladas usando painel baseado em DNA direcionado (RHP) para mutações e alterações no número de cópias, e um painel de fusão baseado em RNA, sem correspondência germinativa. Os resultados do perfilamento foram devolvidos aos clínicos e revisados em painéis mensais de tumores para casos selecionados. Resultados: A idade mediana na inscrição foi de 9 anos (0–22 anos), com 91% dos pacientes tendo leucemia recém-diagnosticada. Os diagnósticos mais comuns foram leucemia linfoblástica aguda de células B e T (B-ALL n=72; T-ALL n=12). 243 variantes de sequência foram identificadas pelo RHP em 83 pacientes, das quais 189 foram classificadas como patogênicas. As mutações mais frequentes (31%, 59/189) envolviam a via RAS, 73% das quais eram oncogênicas segundo o OncoKB. Quatorze amostras tinham rearranjos crípticos identificados pelo nosso painel, incluindo nove fusões raras (ETV6: : BCL2L14, ETV6: : LMBR1, PAX5: : FBRLS1, RNF38: : PAX5, SET: : MLLT10, KAT6A: : NCOA2, KMT2A: : AFDN, KMT2A: : USP2, KMT2A: : BCAT1) com potencial relevância diagnóstica e prognóstica. Predisposição germinativa foi considerada em 11 casos para genes selecionados (ETV6, IKZF1, ATRX, GATA2, PAX5, TERT, TP53) com base na frequência do alelo variante (VAF) e revisão do painel de tumores. Uma variante PTPN11 (E258K, VAF 42,7%) associada à síndrome de Noonan foi confirmada como germinativa. Vinte e duas possibilidades de terapia direcionada foram discutidas em painéis de tumores, com FLT3-ITD (gilteritinibe/sorafenibe), fusões de classe ABL (inibidores de tirosina quinase (TKI)), mutações na via RAS (inibidores de MEK e RAS), CRLF2 (ruxolitinibe) ou rearranjos de KMT2A (inibidores de menin) como os eventos potenciais mais frequentes e passíveis de ação. A detecção de fusões crípticas levou a mudanças de tratamento para três pacientes, incluindo casos com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante rearranjada por NUP98, LMA KMT2A: : BCAT1 e B-ALL recidivante NUP214: : ABL1. Amostras diagnósticas e de recidiva emparelhadas foram coletadas para quatro pacientes, incluindo um paciente com mudança de linhagem de leucemia após o primeiro tratamento de recidiva com blinatumomabe. Mutações em TP53 foram adquiridas na recidiva em três dos quatro leucemias recidivantes. Conclusão: Nosso estudo deu a pacientes pediátricos com leucemia dos centros do Nordeste acesso a um perfilamento genômico clínico de última geração. Demonstramos a viabilidade e o impacto inicial da abordagem de sequenciamento integrado e painel de tumores para informar diagnóstico, prognóstico, escolhas terapêuticas e encaminhamentos para aconselhamento genético. Formato de Citação: Sabrina Testa, Nathan Hope, Catherine F. Seaman, Victoria Koch, Shanna L. Richard, Jessica Geaney, Natalie S. Bezler, Angela M. Ricci, Jennifer J. G. Welch, Sei-Gyung Sze, Jessica Heath, Trevor Coles, Melissa Burns, Marian H. Harris, Harrison K. Tsai, Andrew E. Place, Jessica A. Pollard, Yana Pikman. O perfil genômico expandido informa a gestão clínica de pacientes pediátricos com leucemia tratados em programas de câncer pediátrico do Nordeste. In: Anais da AACR Special Conference em Pesquisa do Câncer: Descoberta e Inovação em Câncer Pediátrico— Da Biologia a Terapias Inovadoras; 25-28 Set 2025; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₂): Resumo nr B001.