Resumo B121: Perfil morfoespacial de fibroblastos associados ao câncer revela subtipos arquitetônicos do adenocarcinoma ductal pancreático

Introdução do Resumo: Fibroblastos associados ao câncer (CAFs) do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) são um grupo complexo e heterogêneo de células e são um componente chave do microambiente tumoral (TME). Nossa compreensão da diversidade funcional dos CAFs aumentou nos últimos anos, no entanto, certos aspectos de sua biologia permanecem elusivos, como a organização espacial dos CAFs, suas interações com outros compartimentos do TME e sua contribuição para a arquitetura global do TME. Um melhor entendimento desses fatores acelerará significativamente o desenvolvimento terapêutico. Métodos: Realizamos imunofluorescência multiplex em microarranjos de tecido de câncer pancreático humano ressecado (n=227) com um painel de CAF de 8 plexos e um painel de subtipo molecular. Após a atribuição do tipo celular (CAF – FAP+CK-, Epitélio – FAP-CK+, Outro – FAP-CK-), integramos a morfologia dos CAFs, a análise de pseudotempo espacial e a pontuação arquitetônica do TME de maneira hierárquica (módulo de tecido de pixel, célula, vizinhança, paciente) para definir subtipos arquitetônicos de PDAC com validação interna. Resultados: Os subtipos arquitetônicos são definidos da seguinte forma (nome, CAF dominante, sobrevivência específica mediana da doença): Subtipo coesivo (iCAF, 40 meses) Rico em epitélio denso, coeso e compactado. Estroma escasso e solto com uma população heterogênea de CAFs semelhantes a iCAF que exibem migração para longe do epitélio na modelagem de pseudotempo espacial. Subtipo inflamatório (roundCAF, 31 meses) Dominado por um rico infiltrado de células imunes presumidas (FAP-CK-). Altamente organizado com baixa entropia espacial. Associado ao subtipo clássico. Os CAFs têm expressão de marcadores "friosos", são arredondados em forma com superfície lisa e exibem migração em direção ao epitélio na modelagem de pseudotempo espacial. Subtipo ativado (myCAF aumentado, 17 meses) Estroma denso infiltrado por grandes CAFs semelhantes a myCAF. Alta entropia espacial com perda de compartimentalização do TME. Imune excluído. Fortemente associado ao subtipo escamoso/basal. Subtipo fragmentado (myCAF estrelado, 13 meses) Epitélio solto e des-coeso infiltrado por um estroma denso em CAFs rico em CAFs semelhantes a myCAF com morfologia estelar. Alto contato espacial entre CAFs e células epiteliais. Associado a pior diferenciação histológica e pior prognóstico. Hipotetiza-se que representa metástases iminentes ou estabelecidas (ocultas). Conclusão: O perfil morfoespacial revela associações marcantes entre a forma, função e nicho espacial dos CAFs, e acrescenta uma perspectiva crucial para nossa compreensão da biologia dos CAFs além dos métodos atuais. Combinado com a análise de pseudotempo espacial, oferece uma visão emocionante sobre os CAFs em estados transitórios entre subtipos, permitindo o máximo aproveitamento de conjuntos de dados que carecem de uma verdadeira dimensão temporal. Além disso, a tipificação arquitetônica revela a complexa e heterogênea organização espacial do TME pancreático, e a coevolução dos CAFs com essas mudanças organizacionais. Integrar isso com a análise histopatológica estabelece as bases para o desenvolvimento de novos biomarcadores espaciais de prognóstico, desenvolvimento terapêutico e resposta ao tratamento. Formato de Citação: Adam Bryce, Silvia Martinelli, Rachel Pennie, Leah Officer-Jones, Leonor Schubert Santana, Fiona Ballantyne, Catherine Ficken, Ian Powley, Iniciativa do Genoma do Câncer Pancreático da Austrália (APGI), John Le Quesne, Fieke Froeling, Stephan Dreyer, David Chang. O perfil morfoespacial de fibroblastos associados ao câncer revela subtipos arquitetônicos do adenocarcinoma ductal pancreático. In: Anais da Conferência Especial da AACR em Pesquisa do Câncer: Avanços na Pesquisa do Câncer Pancreático—Ciência Emergente Impulsionando Soluções Transformadoras; Boston, MA; 28 de setembro a 1 de outubro de 2025; Boston, MA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₃): Resumo nr B121.