8040 Armadilha de Ligandos de Activina e GDF Projetada com Precisão HS235: Um Novo Tratamento Preservador de Massa Magra para Obesidade

Divulgação do Resumo: G. Schang: Funcionário; Próprio; 35Pharma. M. De Molliens: Funcionário; Próprio; 35Pharma. E. Brule: Funcionário; Próprio; 35Pharma. C. Chauvet: Funcionário; Próprio; 35Pharma. J. Denis: Funcionário; Próprio; 35Pharma. A. Sours: Funcionário; Próprio; 35Pharma. V. Ganesh: Funcionário; Próprio; 35Pharma. G. Tremblay: Funcionário; Próprio; 35Pharma. J. Schoelermann: Funcionário; Próprio; 35Pharma. M. O'Connor: Funcionário; Próprio; 35Pharma. Introdução: Medicamentos anti-obesidade novos, incluindo miméticos de incretina, revolucionaram a farmacoterapia da obesidade e diabetes tipo 2, levando a uma perda de peso sem precedentes e a uma melhora clinicamente significativa do metabolismo da glicose e da saúde cardiometabólica. No entanto, as incretinas reduzem a massa corporal de maneira não seletiva; tanto a massa gorda quanto a massa magra são perdidas com o tratamento com incretinas. Em pacientes obesos tratados com incretinas, a perda indesejada de massa corporal magra (LBM) pode representar até 40% da perda de peso total. A perda de LBM impacta negativamente a taxa metabólica de repouso, levando a um platô de perda de peso e resultados frequentemente insustentáveis. Além disso, indivíduos com sarcopenia, caracterizados por baixa massa e força muscular, estão em maior risco de insuficiência cardíaca. A preservação, ou mesmo o aumento, de LBM é, portanto, um objetivo de tratamento desejável para a farmacoterapia da obesidade e para a saúde cardiometabólica geral. Activinas e fatores de diferenciação de crescimento (GDFs), que são membros da superfamília TGF-beta, são alvos validados que controlam a composição corporal e o metabolismo. Especificamente, o bloqueio de activinas e GDFs tem efeitos anabólicos em tecidos metabolamente ativos, como músculos esqueléticos e tecido adiposo marrom, enquanto reduz a massa do tecido adiposo branco. Portanto, o bloqueio específico e seletivo de activinas e GDFs representa uma nova estratégia de tratamento anti-obesidade que pode agir de forma ortogonal aos medicamentos anti-obesidade atuais. HS235 é uma proteína de fusão Fc (ActR) baseada em ectodomo do receptor de activina que foi projetada racionalmente para alcançar uma inibição ideal de ligandos que controlam a composição corporal na obesidade. Métodos: Uma abordagem de engenharia molecular racional assistida por estrutura, juntamente com triagens de potência baseadas em células, foi empregada para projetar HS235. Para validar o potencial anti-obesogênico de HS235, camundongos obesos induzidos por dieta (DIO) foram injetados com HS235, um mimético de incretina, ou uma combinação de ambos. Massa gorda, LBM, pesos musculares e leituras de biomarcadores foram avaliados ao final do estudo. Resultados: Em ensaios baseados em células, HS235 neutralizou de forma potente e seletiva as activinas e GDFs implicados na composição corporal. Isso se traduziu em um engajamento completo de alvo in vivo e resposta farmacodinâmica. Em um modelo de camundongos DIO, tanto HS235 quanto o mimético de incretina melhoraram significativamente os parâmetros metabólicos e diminuíram a massa gorda, mas apenas HS235 aumentou a LBM, enquanto o tratamento baseado em incretina levou à perda de LBM. Importante, a adição de HS235 ao mimético de incretina levou a uma perda sinérgica de massa gorda e impediu a perda de LBM. Conclusão: A inibição potente e seletiva de activinas e GDFs por HS235 representa uma nova estratégia de perda de peso preservadora de LBM, ortogonal aos miméticos de incretina. Coletivamente, esses dados apoiam o desenvolvimento de HS235 como um novo agente anti-obesidade para complementar medicamentos baseados em incretina atualmente aprovados, melhorando a qualidade da perda de peso.