Resumo C010: Perfilagem de célula única revela a reconfiguração do microambiente tumoral conduzida por KRAS antes do início do câncer

Resumo O câncer de pâncreas é uma doença altamente letal e agressiva, comumente caracterizada por um microambiente tumoral único, onde o sinal mutante KRAS desempenha um papel central em sua fisiopatologia. Para aprofundar nossa compreensão do sinal dependente de KRAS no início do desenvolvimento tumoral, a expressão do KRAS oncogênico (KRASG12D) foi induzida em organoides pancreáticos derivados de células-tronco humanas semelhantes a ductos (PDLOs), seguida por sequenciamento transcripcional de RNA de célula única e ATAC bulk com resolução temporal. Este modelo único do estado pré-canceroso facilitou uma caracterização abrangente dos primeiros eventos oncogênicos em resolução celular. Além disso, foi aplicada uma abordagem de aprendizado de máquina para prever com precisão as identidades celulares dependentes de KRAS. Em sete dias, o KRAS mutado desencadeia programas de assinaturas gênicas distintos relacionados à remodelação da matriz extracelular e inflamação. Embora derivados de estados displásicos, porém não cancerosos, essas assinaturas gênicas mostraram correlação negativa com a sobrevida geral em pacientes com PDAC (adenocarcinoma ductal pancreático). As assinaturas dependentes de KRAS recuperadas com a abordagem de aprendizado de máquina permitiram agrupar 24 casos publicados de PDAC, mostrando diferenças na composição do nicho e nos padrões de comunicação. Vários sistemas de co-cultura demonstraram que os PDLOs expressando KRASG12D poderiam ativar células estreladas pancreáticas, induzindo um estado similar a fibroblastos associados ao câncer (CAF). Simultaneamente, esses organoides ativados por KRAS foram protegidos da infiltração de células T in vitro. Além disso, abordagens in silico foram empregadas para reconstruir um espaço virtual de câncer pancreático, demonstrando que nossos PDLOs fazem a ponte transcripcional entre estados ductais saudáveis e malignos. Isso também revelou possíveis vias mediadas por KRAS para ativação de CAF e proteção de células T precedendo o início do câncer. Em resumo, nosso modelo humano de PDLO permite explorar a transição de estados normais para cancerosos, abordando lacunas em nosso entendimento do desenvolvimento tumoral e preparação do nicho tumoral. Formato de citação: Chantal Allgoewer, Markus Breunig, Meike Hohwieler, Medhanie Mulaw, Alexander Kleger. Perfilagem de célula única revela a reconfiguração do microambiente tumoral conduzida por KRAS antes do início do câncer resumo. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research; 2024 Sep 15-18; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (17 Suppl₂): Nº do resumo C010.