Transição em ponto de inflexão de inflamação transitória para persistente em ilhas pancreáticas

O diabetes tipo 2 (T2D) está associado a um aumento sistêmico na citocina pró-inflamatória IL-1β. Enquanto a exposição transitória a baixas concentrações de IL-1β melhora a secreção de insulina e a proliferação de células β em ilhas pancreáticas, a exposição prolongada leva à secreção de insulina prejudicada e à morte coletiva de células β. A IL-1 é secretada localmente por macrófagos residentes das ilhas e células β; no entanto, não se sabe se e como os dois modos opostos podem surgir em nível de ilhas únicas. Investigamos a dualidade da IL-1β com um modelo quantitativo in silico da rede regulatória de IL-1 em ilhas pancreáticas. Descobrimos que a rede pode produzir respostas de IL-1 transitórias ou persistentes quando induzidas por sinais pró-inflamatórios e metabólicos. Isso sugere que a dualidade da IL-1 pode ser regulada em nível de ilhas únicas. Usamos dois feedbacks centrais na regulação da IL-1 para explicar ambos os modos: Primeiro, um feedback positivo rápido em que a IL-1 induz sua própria produção através da via IL-1R/IKK/NF-κB. Segundo, um feedback negativo lento onde a NF-κB regula para cima os inibidores que atuam em diferentes níveis ao longo da via IL-1R/IKK/NF-κB—antagonista do receptor de IL-1 e A20, entre outros. Uma resposta transitória ocorre quando os dois feedbacks estão balanceados. Quando o feedback positivo domina sobre o negativo, as ilhas transitam para o modo de inflamação persistente. Consistente com várias observações, onde o tamanho das ilhas foi implicado em seu estado inflamatório, encontramos que ilhas grandes e ilhas com alta densidade de células amplificadoras de IL-1β são mais propensas a transitar para o modo persistente de IL-1β. Nossos resultados provavelmente não se limitam à IL-1β, mas são gerais para o efeito combinado de múltiplas citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Generalizar regulações complexas em termos de dois mecanismos de feedback de natureza oposta e que atuam em diferentes escalas de tempo fornece um número de previsões testáveis. Considerando a arquitetura das ilhas e a heterogeneidade celular, um monitoramento dinâmico adicional e validação experimental em amostras reais de ilhas será crucial para verificar as previsões do modelo e aumentar sua utilidade em aplicações clínicas.