As barreiras de difusão impostas pela topologia dos tecidos moldam os gradientes do morfógeno Hedgehog

Os animais usam um pequeno número de morfógenos para patternizar tecidos, mas não está claro como a evolução modula o alcance do sinal dos morfógenos para combinar tecidos de tamanhos variados. Aqui, usamos imagem de molécula única em gradientes de morfógenos reconstitutos e em explantes de tecido para determinar que o Hedgehog se difundiu extracelularmente como um monômero, e rapidamente transicionou entre estados confinados e não confinados pela membrana. De forma inesperada, a proteína específica de vertebrados SCUBE1 expandiu os gradientes de Hedgehog ao acelerar as taxas de transição entre os estados sem afetar a abundância relativa de moléculas em cada estado. Esta observação não pôde ser explicada sob os modelos existentes de difusão de morfógenos. Em vez disso, desenvolvemos um modelo de difusão limitado pela topologia no qual lacunas entre células criam barreiras de difusão, que os morfógenos podem superar apenas passando por um estado não confinado pela membrana. Sob este modelo, a SCUBE1 promoveu a secreção e difusão do Hedgehog ao permitir que ele superasse temporariamente as barreiras de difusão. Esta compreensão multiescalar da formação do gradiente de morfógeno unificou modelos anteriores e identificou mecanismos que a natureza pode usar para ajustar os tamanhos dos gradientes de morfógenos entre tecidos e organismos.