Sinalização pró-fibrótica mediada por macrófagos carregados de ferro induz a ativação de fibroblastos pulmonares

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma condição devastadora caracterizada por cicatrização pulmonar progressiva e proliferação descontrolada de fibroblastos, levando inevitavelmente à disfunção orgânica e mortalidade. Embora níveis elevados de ferro tenham sido observados em pacientes e modelos animais de fibrose pulmonar, os mecanismos que ligam a desregulação do ferro à patogenia da fibrose pulmonar, particularmente o papel dos macrófagos na orquestração desse processo, permanecem pouco elucidados. Aqui, avaliamos o metabolismo do ferro em macrófagos durante a fibrose pulmonar usando abordagens tanto in vivo quanto in vitro. Em modelos murinos de fibrose pulmonar induzida por bleomicina e amiodarona, observamos deposição significativa de ferro e peroxidação lipídica em macrófagos pulmonares. Curiosamente, o regulador de ferroptose, a glutationa peroxidase 4 (GPX4), foi superregulado em macrófagos pulmonares após a instilação de bleomicina, uma descoberta corroborada por análise de sequenciamento de RNA de célula única. Além disso, macrófagos isolados dos pulmões de camundongos fibrosos exibiram aumento na expressão do fator de crescimento transformador (TGF)-β1 que correlacionou-se com a peroxidação lipídica. In vitro, a sobrecarga de ferro em macrófagos derivados da medula óssea desencadeou peroxidação lipídica e superregulação do TGF-β1, que foi efetivamente suprimida por inibidores de ferroptose. Quando co-cultivados com macrófagos sobrecarregados de ferro, os fibroblastos pulmonares exibiram ativação elevada, evidenciada pelo aumento da expressão de actina α-de músculo liso e fibronectina. Importante, esse efeito pró-fibrótico foi atenuado pelo tratamento dos macrófagos com um inibidor de ferroptose ou bloqueando a sinalização do receptor de TGF-β nos fibroblastos. Coletivamente, nosso estudo elucida um novo paradigma mecanicista no qual o acúmulo de ferro dentro dos macrófagos inicia a peroxidação lipídica, amplificando assim a produção de TGF-β1, instigando posteriormente a ativação de fibroblastos através de sinalização parácrina. Portanto, inibir a sobrecarga de ferro e a peroxidação lipídica merece mais exploração como estratégia para suprimir a estimulação fibrótica por macrófagos associados à doença.