TP63 regula transcricionalmente SLC7A5 para suprimir a ferroptose em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço

Contexto A maioria dos pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) é diagnosticada em estágio local avançado. Embora a imunoterapia tenha melhorado as taxas de sobrevivência, apenas uma minoria de pacientes responde de forma duradoura às imunoterapias direcionadas, impondo desafios clínicos substanciais. Investigamos a heterogeneidade do microambiente tumoral em coortes de HNSCC antes e após imunoterapia, analisando dados de sequenciamento de RNA em célula única (scRNA-seq) e conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa recuperados de bancos de dados públicos. Métodos Construímos uma paisagem de transcriptoma de célula única de pacientes com HNSCC antes e após imunoterapia e analisamos a composição celular, trajetórias de desenvolvimento, redes regulatórias gênicas e padrões de comunicação de diferentes subpopulações de tipos celulares. Além disso, avaliamos os níveis de expressão de indicadores relevantes em células de HNSCC por meio de técnicas de western blot, ELISA e sondas fluorescentes. Resultados Em nível de célula única, identificamos uma subpopulação de TP63 + SLC7A5 + HNSCC que apresentou um fenótipo resistente à ferroptose. Esta subpopulação suprime a ferroptose em células malignas por meio da regulação positiva transcricional de SLC7A5 mediada pela alta expressão de TP63, promovendo assim o crescimento tumoral e resistência à imunoterapia. Os resultados experimentais demonstraram que a superexpressão de TP63 aumentou a expressão de SLC7A5 e suprimiu as concentrações de Fe 2+ e ROS em células de HNSCC. Ao integrar dados de transcriptoma em massa, desenvolvemos um modelo de pontuação clínica baseado em TP63 e SLC7A5, que estão intimamente associados ao estágio tumor, revelando a significativa eficácia prognóstica do mecanismo de ferroptose mediado por TP63 + SLC7A5 + HNSCC em pacientes com HNSCC. Conclusão Nossa pesquisa elucida o microambiente tumoral em HNSCC antes e após imunoterapia, revelando um novo mecanismo pelo qual TP63 + SLC7A5 + HNSCC inibe a ferroptose e aumenta a resistência tumoral por meio da regulação positiva de SLC7A5 induzida por TP63. Esses insights estabelecem a base para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para HNSCC.