Uma nova estrutura com ajuste automatizado de pleiotropia horizontal na randomização mendeliana

A presença de pleiotropia horizontal na análise de randomização mendeliana (MR) tem sido uma preocupação há muito tempo devido ao seu potencial para induzir bias substancial. Nos últimos anos, muitos métodos robustos de MR foram propostos para lidar com isso, relaxando a suposição de "sem pleiotropia horizontal". Aqui, propomos uma nova estrutura em duas etapas chamada CMR, que integra uma análise condicional de múltiplas variantes genéticas para remover a pleiotropia induzida por equilíbrio de ligação, seguida da aplicação de métodos robustos de MR para modelar as estimativas de efeito genético condicional. Demonstramos como a análise condicional pode reduzir a pleiotropia horizontal e melhorar o desempenho dos métodos de MR existentes. Estudos de simulação extensivos cobrindo uma ampla gama de cenários de pleiotropia horizontal mostraram o desempenho superior da estrutura CMR proposta em relação à estrutura padrão de MR na qual os efeitos genéticos marginais são modelados. Além disso, a aplicação do CMR em uma análise de resultado de controle negativo e investigação do papel causal do índice de massa corporal em várias doenças destacou seu potencial para fornecer resultados mais confiáveis em aplicações do mundo real.