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O processo de desenvolvimento de novos medicamentos é amplamente reconhecido como intensivo em tempo e requer um investimento financeiro substancial. Apesar dos esforços em curso para reduzir o tempo e as despesas no desenvolvimento de medicamentos, garantir a segurança dos medicamentos continua sendo um problema urgente. Um dos principais problemas envolvidos no desenvolvimento de medicamentos é a hepatotoxicidade, especificamente conhecida como lesão hepática induzida por medicamentos (DILI). A popularidade de novos medicamentos muitas vezes representa uma barreira significativa durante o desenvolvimento e frequentemente leva à sua retirada após o lançamento. Métodos in silico têm muitas vantagens em comparação com ensaios tradicionais in vivo e in vitro. Para estabelecer um modelo de predição mais preciso e confiável, é necessário utilizar uma base de dados extensa e de alta qualidade, contendo informações sobre as propriedades das moléculas de medicamentos e padrões estruturais. Além disso, devemos selecionar cuidadosamente descritores moleculares apropriados que possam ser usados para representar com precisão as características dos compostos. O objetivo deste estudo foi realizar uma investigação abrangente sobre a predição de DILI. Primeiro, realizamos uma análise comparativa das propriedades físico-químicas de compostos DILI-positivos e DILI-negativos bem preparados. Em seguida, usamos métodos clássicos de dissecação de subestrutura para identificar diferenças nos padrões estruturais entre esses dois tipos diferentes de moléculas químicas. Esses achados indicam que não é viável estabelecer regras baseadas em propriedades ou subestruturas para distinguir entre compostos DILI-positivos e DILI-negativos. Finalmente, desenvolvemos modelos de classificação quantitativa para prever DILI usando a técnica de classificador Bayesiano ingênuo (NBC) e técnicas de aprendizado de máquina de particionamento recursivo (RP). O modelo de predição de DILI ideal foi obtido usando NBC, que combina 21 propriedades físico-químicas, os descritores VolSurf e o conjunto de impressões digitais LCFP₁0. Este modelo alcançou uma acurácia global (GA) de 0.855 e uma área sob a curva (AUC) de 0.704 para o conjunto de treinamento, enquanto os valores correspondentes foram de 0.619 e 0.674 para o conjunto de teste, respectivamente. Além disso, fragmentos subestruturais indicativos favoráveis ou desfavoráveis para DILI foram identificados no melhor modelo de classificação Bayesiana ingênua. Esses achados podem ajudar a priorizar compostos líderes na fase inicial dos processos de desenvolvimento de medicamentos.
Zhao et al. (Qui,) estudaram esta questão.