A Interleucina-22 Promove a Proliferação Celular para Combater Infecções Virais em Células Epiteliais Intestinais Humanas

Os interferons lambda (IFN-λs) são cruciais para controlar infecções virais em superfícies mucosas. A interleucina-22 (IL-22) foi relatada como auxiliando o IFN-λ a controlar a infecção por rotavírus no epitélio intestinal de camundongos, seja ajudando na indução de genes estimulados por interferon (ISGs) ou aumentando a proliferação celular, eliminando assim células infectadas viralmente. Investigamos se IL-22 e IFN-λs exibem efeitos sinérgicos semelhantes em modelos de células epiteliais intestinais humanas (IECs). Nossos resultados mostraram que o co-tratamento com IL-22 e IFN-λ induziu mais fosforilação de STAT1 do que qualquer um dos citoquininas usadas isoladamente. No entanto, essa ativação aumentada do STAT1 não se traduziu em produção aumentada de ISGs ou proteção antiviral. A análise transcriptômica revelou que, apesar de compartilharem uma subunidade comum (IL-10Rb) dentro de seus receptores heterodiméricos e ativarem STATs semelhantes, a sinalização gerada por IL-22 e IFN-λs é independente, com a sinalização do IFN-λ induzindo ISGs e a sinalização do IL-22 induzindo genes de proliferação celular. Usando organoides intestinais humanos, confirmamos que IL-22 aumentou o tamanho dos organoides por meio do aumento da proliferação celular e da expressão do marcador de células-tronco (OLFM4). Essas descobertas sugerem que, em células intestinais humanas, IFN-λs e IL-22 atuam de forma independente para eliminar infecções virais. IFN-λs induzem ISGs para controlar a replicação e disseminação viral, enquanto IL-22 aumenta a proliferação celular para eliminar células infectadas e reparar o epitélio danificado. Embora essas duas citoquininas não atuem sinergicamente, cada uma desempenha uma função chave na proteção das IECs humanas.