A via de sinalização EZH2–STAT3 regula a piroptose mediada por GSDMD no glioblastoma

Resumo O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primário mais desafiador terapeuticamente devido à única estrutura fisiológica da barreira hematoencefálica. Recentemente, a pesquisa sobre terapia dirigida para gliomas mudou o foco para o microambiente tumoral e as respostas imunes locais. A piroptose é uma morte celular recém-identificada caracterizada pela liberação de numerosos fatores inflamatórios. Embora a piroptose mostre promessa em impedir a ocorrência e progressão do GBM, os mecanismos regulatórios que governam esse processo nos gliomas ainda requerem mais investigação. A função do Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) na piroptose permanece inexplorada. Neste estudo, descobrimos que o 3-Deazaneplanocin A (DZNep), um inibidor de EZH2, pode induzir piroptose em experimentos com GBM in vitro. Além disso, nossa investigação revelou que o transdutor de sinal e ativador da transcrição (STAT3) poderia atuar como um regulador a jusante influenciado por EZH2, impactando a piroptose em GBM. Após o tratamento com DZNep e o inibidor de STAT3 (SH-4–54), houve uma elevação nos níveis de fatores relacionados à piroptose, a saber, proteína 3 associada ao domínio de proteína térmica do receptor semelhante a NOD (NLRP3) e Gasdermina D (GSDMD). Além disso, a inibição simultânea de EZH2 e STAT3 levou à expressão de fatores inflamatórios como IL-1β e IL-18. Em suma, identificamos que EZH2 regula a piroptose em GBM através de STAT3, e a piroptose pode potencialmente ser alvo para imunoterapia em GBM.