O aprimoramento do metabolismo do piruvato mitocondrial ameniza a injúria de reperfusão isquêmica no coração

A terapia clínica para o tratamento do infarto agudo do miocárdio é a intervenção coronariana percutânea primária (PPCI). A PPCI é eficaz na reperfusão do coração; no entanto, a rápida reintrodução de sangue pode causar isquemia-reperfusão (I/R). A injúria de reperfusão é responsável por até metade do dano final ao miocárdio, mas não existem intervenções farmacológicas para reduzir a I/R. Demonstramos anteriormente que inibir o transportador de monocarboxilato 4 (MCT4) e redirecionar o piruvato para a oxidação pode atenuar a hipertrofia. Hipotetizamos que essa via poderia ser importante durante a I/R. Aqui, estabelecemos que o eixo piruvato-lactato desempenha um papel na determinação da salvação do miocárdio após a lesão. Após a I/R, o transportador mitocondrial de piruvato (MPC), necessário para a oxidação do piruvato, é regulado para cima no miocárdio sobrevivente. Em cardiomiócitos que carecem do MPC, houve aumento da morte celular e menos salvação após a I/R, o que estava associado a uma regulação para cima do MCT4. Para determinar a importância da oxidação do piruvato, inibimos o MCT4 com um fármaco de pequena molécula (VB124) na reperfusão. Essa estratégia normalizou as espécies reativas de oxigênio (ROS), o potencial da membrana mitocondrial (∆Ψ) e o Ca2+, aumentou a entrada de piruvato no ciclo do TCA, aumentou o consumo de oxigênio, melhorou a salvação do miocárdio e os desfechos funcionais após a I/R. Nossos dados sugerem que normalizar o metabolismo do piruvato-lactato inibindo o MCT4 é uma terapia promissora para mitigar a injúria da I/R.