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A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é uma doença hereditária do sarcômero que resulta em contração cardíaca excessiva. O inibidor de miosina cardíaca de primeira classe, mavacamten, melhora os sintomas na HCM obstructiva. Aqui apresentamos aficamten, um inibidor seletivo de pequenas moléculas da miosina cardíaca que diminui a atividade da ATPase ao retardar fortemente a liberação de fosfato, estabilizando um estado de ligação à actina fraco. A ligação a um sítio alostérico no domínio catalítico da miosina distinto do mavacamten, aficamten impede as mudanças conformacionais necessárias para entrar no estado fortemente ligado à actina que gera força. Ao fazer isso, aficamten reduz o número de cabeças de miosina funcionais que impulsionam o encurtamento do sarcômero. A estrutura cristalina de aficamten ligado à miosina cardíaca no estado pré-powerstroke fornece uma base para entender sua seletividade em relação à musculatura lisa e ao músculo esquelético rápido. Além disso, em miócitos cardíacos e em camundongos portadores da mutação R403Q da miosina cardíaca hipertrófica, aficamten reduz a contratilidade cardíaca. Nossos achados sugerem que aficamten tem promissora como terapia para HCM.
Hartman et al. (Ter,) estudaram esta questão.