O sinergismo de ApoE4 e a carga infecciosa sistêmica é mediado pelo eixo APOE‐NLRP3 na doença de Alzheimer

Contexto As infecções sistêmicas estão associadas ao desenvolvimento da DA, especialmente em indivíduos que carregam o genótipo APOE4. No entanto, o mecanismo detalhado pelo qual o APOE4 afeta a resposta inflamatória da microglia permanece incerto. Métodos Obtivemos dados de snRNA‐seq humano do Portal de Conhecimento AD da Synapse e avaliamos os DEGs entre as isoformas APOE3 e APOE4 na microglia. Para verificar a interação entre ApoE e produtos infecciosos, usamos ApoE para estimular modelos in vitro e in vivo na presença ou ausência de LPS (ou ATP). O experimento de knockout do gene NLRP3 foi realizado para demonstrar se o eixo APOE‐NLRP3 era indispensável para a microglia regular a inflamação e a autofagia mitocondrial. Os resultados foram avaliados por análises bioquímicas e imagens de fluorescência. Resultados Comparado com APOE3, os genes regulados para cima em portadores do gene APOE4 estavam envolvidos em respostas pró-inflamatórias. A estimulação com ApoE4 aumentou significativamente os níveis de inflamassomos NLRP3 e ROS na microglia. Além disso, comparado apenas ao ApoE4, a co-incubação do ApoE4 com LPS (ou ATP) promoveu significativamente a piroptose. Tanto a ativação de NF‐κB quanto a disfunção da autofagia mitocondrial foram contribuídas pelo aumento do nível de inflamassomos NLRP3 induzido pelo ApoE4. Além disso, o comprometimento patológico induzido pelo ApoE4 poderia ser revertido pelo KO de NLRP3. Conclusões Nosso estudo destaca a importância dos inflamassomos NLRP3 em vincular o ApoE4 à função imunológica inata da microglia. Essas descobertas não apenas fornecem uma base molecular para a neuroinflamação mediada por APOE4, mas também revelam a razão potencial para o aumento do risco de DA em portadores do gene APOE4 após contrair doenças infecciosas.