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ResumoA reprogramação metabólica é uma característica do câncer e é crucial para a progressão do câncer, tornando-se um alvo terapêutico atraente. Compreender o papel da reprogramação metabólica na iniciação do câncer poderia ajudar a identificar estratégias de prevenção. Para abordar isso, investigamos o metabolismo durante a metaplasia de acinar para ductal (MAD), o primeiro passo da carcinogênese pancreática. Marcadores glicolíticos estavam elevados em lesões de MAD em comparação com tecido normal de amostras humanas. A avaliação metabólica abrangente em três modelos de camundongo com ativação específica de pâncreas de KRAS, PI3K ou MEK1 usando medições de Seahorse, análise de metaboloma por ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, rastreamento de isótopos e análise de sequenciamento de RNA revelou uma mudança da fosforilação oxidativa para a glicólise em MAD. O bloqueio da mudança metabólica atenuou a formação de MAD. Além disso, o metabolismo mitocondrial foi necessário para a síntese de novo de serina e glutationa (GSH), mas não para a produção de ATP. O MYC mediou o aumento de intermediários de GSH em MAD, e a inibição da síntese de GSH suprimia o desenvolvimento de MAD. Este estudo, portanto, identifica mudanças metabólicas e vulnerabilidades nas fases iniciais da carcinogênese pancreática. Significância: A reprogramação metabólica da fosforilação oxidativa para a glicólise mediada por MYC desempenha um papel crucial no desenvolvimento do câncer pancreático, revelando um mecanismo que impulsiona a tumorigenese e potenciais alvos terapêuticos. Veja o comentário relacionado de Storz, p. 2225
Neuß et al. (Mon,) estudaram esta questão.