O direcionamento duplo de epítopos não sobrepostos no domínio IV do HER2 aumentou substancialmente a internalização dos homodímeros HER2/HER2 e dos heterodímeros HER2/EGFR, levando a uma potente atividade antitumoral no câncer gástrico humano positivo para HER2.

Abstract Background A combinação de trastuzumabe e pertuzumabe foi aprovada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático positivo para HER2. No entanto, a combinação de trastuzumabe e pertuzumabe não mostrou melhoria na sobrevida global em pacientes com câncer gástrico metastático positivo para HER2. Métodos Desenvolvemos um novo anticorpo monoclonal direcionado ao HER2, HLX22, que visa o subdomínio IV do HER2, assim como o trastuzumabe, mas com epítopos não sobrepostos. Examinamos os efeitos antitumorais deste novo anticorpo HER2 em linhagens celulares gástricas e em modelos de xenotransplante derivados de linhagens celulares (CDX) e de pacientes (PDX). Resultados HLX22 em combinação com HLX02 (biossimilar de trastuzumabe) induziu o aumento da internalização dos homodímeros HER2/HER2 e dos heterodímeros HER2/EGFR, que finalmente levou à redução nas transduções de sinal envolvendo STAT3, P70 S6 e AKT; as expressões gênicas de FGF-FGFR-PI3K-MTOR, EGF-EGFR-RAS, TGF-β-SMAD, PLCG e vias relacionadas à progressão do ciclo celular que favorecem o desenvolvimento, proliferação, progressão, migração e sobrevivência do tumor na linhagem celular gástrica NCI-N87 também foram reduzidas. Essas ações diferentes, mas complementares, contribuíram para a eficácia antitumoral sinérgica da combinação HLX22 e HLX02 nas linhagens celulares de câncer gástrico, CDX e PDX. Além disso, HLX22 em combinação com HLX02 demonstrou uma eficácia antitumoral mais forte do que o tratamento combinado HLX02 e HLX11 (um potencial biossimilar de pertuzumabe), tanto in vitro quanto in vivo. Conclusões Esses resultados sugerem que a aplicação de anticorpos não concorrentes HLX22 e HLX02 direcionados ao subdomínio IV do HER2 juntos pode ser de grande benefício para pacientes com câncer gástrico que atualmente apresentam resposta subótima à terapia com trastuzumabe.