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Células de melanoma expressam altos níveis de CD73 que produzem adenosina imuno-supressora extracelular. Mudanças na expressão do CD73 ocorrem em resposta a fatores ambientais do tumor, contribuindo para a plasticidade fenotípica do tumor e resistência terapêutica. Anteriormente, observamos que a expressão de CD73 pode ser regulada positivamente na superfície das células de melanoma em resposta ao estresse nutricional. Aqui, exploramos o mecanismo pelo qual células de melanoma liberam CD73 solúvel sob baixa disponibilidade de nutrientes e se isso pode ser afetado por agentes que visam o proto-oncogene B-Raf (BRAF). Descobrimos que células de melanoma em estado de privação podem liberar altos níveis de CD73, capazes de converter AMP em adenosina, e essa atividade é abolida por inibidores seletivos de CD73, APCP ou PSB-12489. A liberação de CD73 das células de melanoma é mediada pela metaloproteinase da matriz MMP-9. De fato, inibidores de MMP-9 reduzem significativamente os níveis de CD73 liberados das células, enquanto seus níveis na superfície aumentam. É relevante mencionar que células de melanoma portadoras de uma mutação ativadora em BRAF, ao serem tratadas com dabrafenib ou vemurafenib, mostram uma forte redução da expressão celular de CD73 e níveis reduzidos de CD73 liberados no espaço extracelular. Em contrapartida, células de melanoma resistentes ao dabrafenib apresentam alta expressão de CD73 ligado à membrana e CD73 solúvel liberado no meio de cultura. Em resumo, nossos dados indicam que o CD73 é liberado das células de melanoma. A expressão de CD73 está associada à resposta aos inibidores de BRAF. Células de melanoma que desenvolvem resistência ao dabrafenib mostram aumento da expressão de CD73, incluindo CD73 solúvel liberado das células, sugerindo que o CD73 está envolvido na aquisição de resistência ao tratamento.
Giraulo et al. (qui,) estudaram essa questão.