Carregamento Mediado por Fusão de Membrana de siRNA Terapêutico em Exossomo para Aplicação Específica de Tecidos

A entrega específica de tecidos de terapias oligonucleotídicas além do fígado continua a ser um desafio importante no desenvolvimento de medicamentos de ácido nucleico. Para abordar essa questão, a exploração de exossomos como um novo transportador surgiu como uma abordagem promissora para a entrega eficiente de medicamentos de ácido nucleico. No entanto, os sistemas de entrega baseados em exossomos atuais ainda enfrentam múltiplos obstáculos em suas aplicações clínicas. Aqui, este trabalho apresenta uma estratégia para construir um veículo de exossomo híbrido (HEV) por meio de uma abordagem de fusão de membrana mediada por zíper de DNA para entrega específica de siRNA. Como prova de conceito, este trabalho funde com sucesso um lipossomo encapsulando siRNAs anti-NFKBIZ com exossomos derivados de células epiteliais da córnea (CEC) para formar uma construção HEV para o tratamento da doença do olho seco (DED). Com características de homing herdadas dos exossomos, o HEV portador de siRNA pode direcionar suas células parentais e entregar de forma eficiente as cargas de siRNA à córnea. Subsequentemente, o silenciamento do gene NFKBIZ reduz significativamente as secreções de citocinas pró-inflamatórias da superfície ocular, reconfigura seu microambiente inflamatório e, por fim, alcança um excelente resultado terapêutico em um modelo murino de DED. Como uma plataforma versátil, este exossomo híbrido com capacidade de direcionamento e siRNAs terapêuticos projetados pode ter um grande potencial em vários tratamentos de doenças.