MDB-65. Resultados do Estudo Clínico de Fase 1 Sj-Eliot Avaliando Prexasertib (Ly2606368) em Combinação Com Ciclofosfamida ou Gemcitabina para Crianças e Adolescentes com Meduloblastoma Refratário ou Recorrente

Resumo CONTEXTO SJ-ELIOT (NCT04023669) foi um estudo de fase 1 que explorou a combinação do inibidor de quinase de checkpoint, prexasertib, com os agentes danificadores de DNA, ciclofosfamida e gemcitabina, em meduloblastoma recorrente ou refratário. MÉTODOS Participantes ≥ 1 ano e 25 anos foram estratificados para um dos dois estratos de tratamento: estrato A prexasertib e ciclofosfamida e estrato B prexasertib e gemcitabina. Pacientes com meduloblastoma do Grupo 3/4 foram atribuídos ao estrato A ou B, enquanto pacientes com meduloblastoma SHH foram atribuídos ao estrato A. Um design Rolling-6 foi utilizado. RESULTADOS Quinze pacientes foram inscritos no estrato A e seis pacientes no estrato B. O estudo foi encerrado precocemente devido a problemas de fornecimento de medicamentos. No estrato A, três pacientes foram escalados para o nível de dose (DL) 3 e nenhum teve toxicidade limitante de dose (DLT). Para o estrato B, dos primeiros três pacientes inscritos no DL1, dois tiveram DLTs (hipotensão grau 3) relacionadas a reações aos medicamentos. Consequentemente, o estrato B foi alterado para adicionar profilaxia com hidrocortisona. Mais três pacientes foram inscritos. Um paciente teve uma DLT grau 3 (aumento de ALT). Os dois pacientes restantes interromperam a terapia eletivamente dentro dos primeiros dois ciclos. Um paciente no estrato A, com meduloblastoma SHH TP53 mutante, amplificado MYCN, alcançou uma resposta completa sustentada, recebeu 12 ciclos e interrompeu o tratamento eletivamente após 408 dias. Eles progrediram nove meses depois. Os 14 pacientes restantes no estrato A progrediram. Não houve respostas objetivas no estrato B. A mediana do PFS foi de 1,9 e 2,1 meses para os estratos A e B, respectivamente. CONCLUSÕES A MTD/RP2D não foi estabelecida para nenhum dos braços. No estrato A, DL3 foi tolerado, enquanto DL1 para o Estrato B não foi tolerado. Apesar de dados pré-clínicos robustos, nenhum sinal de eficácia foi observado. Curiosamente, um paciente com tumor altamente agressivo (mutante SHH TP53, amplificado MYCN) pareceu derivar um benefício sustentado da combinação de prexasertib e ciclofosfamida.