219-OR: A Perda da Sinalização Insulínica em Microglia Prejudica a Captação Celular de Aß e Resposta Neuroinflamatória, Exacerbando a Neuropatologia Semelhante à Doença de Alzheimer

Os receptores de insulina estão presentes em células em todo o corpo. A desregulação da sinalização da insulina no cérebro tem sido implicada em distúrbios de humor, cognitivos e na patogênese da doença de Alzheimer (DA). No entanto, o cérebro é composto por múltiplos tipos celulares, e pouco se sabe sobre como a resistência à insulina cerebral, em particular em diferentes tipos celulares do cérebro, contribui para a comorbidade da diabetes tipo 2 (DT2) e DA. Nesse sentido, as microglia são particularmente interessantes, uma vez que estão envolvidas na captação e limpeza de amiloide-β (Aβ) e na formação de neuroinflamação. Para investigar o papel da sinalização insulínica na função microglial e no desenvolvimento da DA, criamos um knockout induzível do receptor de insulina específico para microglia (MG-IRKO) e descobrimos que a perda da sinalização insulínica microglial nesses camundongos resulta em alterações no humor, comportamento social e comprometimento no metabolismo sistêmico. Em nível molecular, utilizando RiboTag para isolar e perfilar o mRNA ligado ao ribossomo específico da microglia, encontramos que a perda do receptor de insulina resultou em alterações nas vias associadas à imunidade inata e metabolismo celular nas microglia. In vitro, a perda da sinalização insulínica nas microglia resultou em reprogramação metabólica com uma mudança para um metabolismo mais glicolítico, e isso foi associado a uma capacidade prejudicada das microglia em capturar Aβ. Quando os camundongos MG-IRKO foram cruzados com um modelo de camundongo com DA (camundongos 5xFAD) para criar camundongos MGIRKO/5xFAD, os camundongos resultantes apresentaram níveis aumentados de formação de placas de Aβ e neuroinflamação elevada marcada por aumento de IFN-γ. Assim, a sinalização insulínica nas microglia desempenha um papel fundamental no metabolismo celular das microglia, na neuroinflamação e na capacidade das células de captar Aβ, de modo que a perda da sinalização insulínica nas microglia acelera a patogênese da DA. Juntas, essas informações indicam a potencial importância de direcionar a sinalização insulínica nas microglia no tratamento da DA. Divulgação W. Chen: Nenhum. V.R. Muñoz: Nenhum. C. Kahn: Consultor; Cellarity. Outro Relacionamento; 1825 Therapeutics. Painel Consultivo; TIXiMED, Senseion, ERX. Financiamento Institutos Nacionais de Saúde (R01 DK031036)