Validação de barris β transmembrana solúveis em água projetados de novo por enovelamento e derretimento in silico

A validação in silico de proteínas projetadas de novo com algoritmos de predição de estrutura baseados em aprendizado profundo (DL) se tornou comum. No entanto, faltam evidências formais da relação entre um modelo previsto de alta qualidade e a chance de sucesso experimental. Usamos designs de barris β transmembrana e solúveis em água, caracterizados experimentalmente, para mostrar que AlphaFold2 e ESMFold se destacam em diferentes tarefas. O ESMFold pode identificar eficientemente designs gerados a partir de esqueletos de alta qualidade (designáveis). No entanto, apenas o AlphaFold2 pode prever quais sequências têm a melhor chance de enovelar experimentalmente entre designs semelhantes. Mostramos que o ESMFold pode gerar estruturas de alta qualidade a partir de apenas alguns contatos previstos e introduzimos uma nova abordagem baseada na perturbação incremental da predição ("derretimento in silico"), que pode revelar diferenças na presença de contatos favoráveis entre designs. Este estudo fornece uma nova perspectiva sobre a explicabilidade dos modelos de predição de estruturas baseados em DL e sobre como eles poderiam ser aproveitados para o design de proteínas cada vez mais complexas; em particular, proteínas de membrana que historicamente carecem de ferramentas básicas de validação in silico.