Lasofoxifeno como um tratamento potencial para câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e resistente a inibidores da aromatase

Resumo Contexto Os cânceres de mama tratados com inibidores da aromatase (IA) podem desenvolver resistência aos IA, frequentemente impulsionada por mutações ativadoras do receptor de estrogênio-alfa (ERα/ESR1), bem como por vias de sinalização independentes do ER. O antagonista de ER da mama, lasofoxifeno, sozinho ou combinado com palbociclib, elicitaram atividades antitumorais em um modelo de xenotransplante de câncer de mama metastático ER + (mBC) portador de mutações ESR1. O presente estudo investigou a atividade do LAS em um modelo de tumor mamário resistente ao letrozol que não apresenta mutações ESR1. Métodos Células MCF7 LTLT resistentes ao letrozol marcadas com luciferase-GFP foram injetadas nas glândulas mamárias inguinais de camundongos NSG (modelo MIND; 6 camundongos/grupo). Os camundongos foram randomizados para veículo, lasofoxifeno ± palbociclib, fulvestranto ± palbociclib, ou palbociclib sozinho 2-3 semanas após as injeções celulares. O crescimento do tumor e as metástases foram monitorados com imagens de luminescência in vivo e ex vivo, medições de peso tumoral terminal e análise histológica. O experimento foi repetido com o mesmo desenho e 8-9 camundongos em cada grupo de tratamento. Resultados A análise de Western blot mostrou que as células MCF7 LTLT tinham menores expressões de ERα e maiores expressões de HER2 em comparação com células MCF7 normais. Lasofoxifeno ± palbociclib, mas não fulvestranto, reduziram significativamente o crescimento do tumor primário em comparação ao veículo, conforme avaliado pela imagem in vivo dos tumores ao final do estudo. A porcentagem de área tumoral nas glândulas mamárias excisadas foi significativamente menor para lasofoxifeno mais palbociclib em comparação ao veículo. A coloração Ki67 mostrou uma diminuição na proliferação celular tumoral geral com lasofoxifeno ± palbociclib. A combinação de lasofoxifeno + palbociclib também foi associada a significativamente menos metástases ósseas em comparação ao veículo. Resultados semelhantes foram observados no experimento repetido. Conclusões Em um modelo de câncer de mama resistente ao letrozol sem mutações ESR1, com níveis reduzidos de ERα e superexpressão de HER2, o lasofoxifeno sozinho ou combinado com palbociclib inibiu o crescimento do tumor primário de forma mais eficaz do que fulvestranto. Lasofoxifeno mais palbociclib também reduziu metástases ósseas. Estes resultados sugerem que o lasofoxifeno sozinho ou combinado com um inibidor de CDK4/6 pode oferecer benefícios a pacientes que têm câncer de mama positivo para HER2 e com baixo nível de ER, resistente a IA, independentemente das mutações ESR1.