Estimativas quantitativas da influência regulatória de RNAs longos não codificadores na variação global da expressão gênica usando dados transcriptômicos de câncer de mama do TCGA

Os RNAs longos não codificadores (lncRNAs) têm chamado a atenção nos últimos anos por seus papéis regulatórios em diversos contextos biológicos, incluindo câncer, mas ainda existem lacunas em nossa compreensão de seus mecanismos e mapas globais de seus alvos. Neste trabalho, investigamos uma pergunta básica não respondida da biologia de sistemas de lncRNA: até que ponto a variação da expressão gênica entre indivíduos pode ser atribuída à regulação mediada por lncRNAs? Para responder a isso, analisamos dados de RNA-seq de uma coorte de pacientes com câncer de mama, explicando a variação da expressão de cada gene usando um pequeno conjunto de reguladores de lncRNA selecionados automaticamente. Um aspecto chave desta análise é que ela leva em conta os efeitos confundidores de fatores de transcrição (TFs) como reguladores comuns de um par lncRNA-mRNA, para enriquecer a expressão gênica explicada pela regulação mediada por lncRNA. Encontramos que para 16% dos genes analisados, os lncRNAs podem explicar mais de 20% da variação da expressão. Observamos que 25–50% dos lncRNAs reguladores putativos estão em ‘cis’ em relação ao gene-alvo, ou seja, sobrepostos ou localizados proximamente ao gene-alvo. Isso nos levou a quantificar o impacto regulatório global de tais lncRNAs localizados em cis, que se revelou substancialmente maior do que o de lncRNAs localizados em trans. Além disso, ao incluir termos de interação estatística envolvendo pares de lncRNA-proteína como preditores em nossos modelos de regressão, identificamos casos em que o efeito regulatório de um lncRNA depende da presença de um TF ou proteína de ligação ao RNA. Finalmente, criamos uma rede regulatória lncRNA-gene de alta confiança cujas arestas são suportadas por co-expressão, bem como por um mecanismo plausível, como ação em cis, estruturação de proteína ou RNAs endógenos competidores. Nosso trabalho é uma primeira tentativa de quantificar a extensão do controle da expressão gênica exercido globalmente pelos lncRNAs, especialmente aqueles localizados proximamente a seus alvos regulatórios, em um contexto biológico específico (câncer de mama). Também marca um primeiro passo em direção à reconstrução sistemática de redes regulatórias de lncRNA, indo além do paradigma atual de redes de co-expressão, e motiva futuras análises que avaliem a generalizabilidade de nossas descobertas para outros contextos biológicos.