Inibidores de Pequenas Moléculas Baseados em 1,1′-Bifenila com Substituição Não Simétrica da Interação PD-1/PD-L1

Anticorpos terapêuticos direcionados contra a proteína de morte celular programada-1 (PD-1) ou seu ligante PD-L1 demonstraram eficácia no tratamento de vários tipos de câncer. Em contraste com os anticorpos, as pequenas moléculas têm o potencial de aumentar a penetração tecidual; melhor farmacologia; e, portanto, atividade antitumoral aprimorada. Uma série de inibidores não simétricos de C2 foram sintetizados e avaliados quanto à inibição da interação PD-1/PD-L1. Esses compostos induziram a dimerização da PD-L1 e bloquearam efetivamente a interação PD-L1/PD-1 em um ensaio de fluorescência resolvida no tempo homogênea (HTRF), com a maioria dos inibidores apresentando valores de IC50 na faixa de nM de dígitos únicos e abaixo. Sua alta potência inibitória também foi demonstrada em um ensaio de sinalização de PD-1 em co-cultura celular, onde 2 exibiu uma atividade inibitória EC50 de 21,8 nM, que se aproximou da do anticorpo PD-L1 durvalumab (EC50 = 0,3-1,8 nM). Informações estruturais sobre como esses inibidores interagem com a PD-L1 foram obtidas por meio de estudos de estrutura de cocrystal por RMN e difração de raios X. Esses dados suportam uma avaliação pré-clínica mais aprofundada desses compostos como alternativas a anticorpos.