L-Arginina e dimetilarginina assimétrica (ADMA) no transporte através da barreira hemato-encefálica e barreira sangue-LCR do camundongo: evidência de transporte saturável em ambas as interfaces e efluxo do SNC para o sangue.

RESUMO A L-Arginina é o substrato fisiológico para a família da síntese de óxido nítrico (NOS), que sintetiza óxido nítrico (NO) em células endoteliais e neuronais. A síntese de NO pode ser inibida pela dimetilarginina assimétrica endógena (ADMA). O NO tem papéis explícitos na sinalização celular e na vasodilatação. A disponibilidade bioativa do NO prejudicada representa a característica central da disfunção endotelial associada a doenças vasculares. Curiosamente, a suplementação dietética com L-arginina demonstrou aliviar disfunções endoteliais causadas pela síntese prejudicada de NO. Neste estudo, a cinética de transporte de 3H-arginina e 3H-ADMA no sistema nervoso central (SNC) foi investigada usando avaliação físico-química e a técnica de perfusão in situ do cérebro/plexo coroide em camundongos anestesiados. Os resultados indicaram que L-arginina e ADMA são aminoácidos catiónicos tripolares e têm uma carga bruta a pH 7.4 de 0.981. A L-arginina (0.00149±0.00016) tem uma lipofilicidade menor do que a ADMA (0.00226±0.00006) conforme medido usando coeficientes de partição octanol-salina. Os estudos de perfusão in situ revelaram que 3H-arginina e 3H-ADMA podem cruzar a barreira hemato-encefálica (BHE) e a barreira sangue-LCR. A 3H-arginina (11.6nM) e a 3H-ADMA (62.5nM) possuem constantes de transferência unidirecional (K in) para o córtex frontal de 5.84±0.86 e 2.49±0.35 μl.min-1.g-1, respectivamente, e para o LCR de 1.08±0.24 e 2.70±0.90 μl.min-1.g-1, respectivamente. Além disso, estudos de captação em múltiplos tempos revelaram a presença de efluxo do SNC para o sangue de ADMA. Estudos de auto- e inibição cruzada indicaram a presença de transportadores na BHE e nas barreiras sangue-LCR para ambos os aminoácidos, que eram compartilhados em algum grau. Importante, esses resultados são os primeiros a demonstrar: (i) transporte saturável de 3H-ADMA na barreira sangue-LCR (plexo coroide) e (ii) um efluxo significativo do SNC para o sangue de 3H-ADMA. Nossos resultados sugerem que o paradoxo da arginina, em outras palavras, a observação clínica de que pacientes deficientes em NO respondem bem à suplementação oral com L-arginina, mesmo que a concentração plasmática seja facilmente suficiente para saturar a NOS endotelial, poderia estar relacionada ao transporte de ADMA.