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A ativação desregulada das células T fundamenta a imuno-patologia da artrite reumatoide (AR), no entanto, as maquinarias que orquestram o programa efetor das células T permanecem incompletamente compreendidas. Neste estudo, utilizamos dados de sequenciamento de RNA em massa e de célula única de pacientes com AR e validamos a proteína isomerase de disulfeto da família A membro 3 (PDIA3) como um potencial alvo terapêutico. O PDIA3 está notavelmente desregulado nas células T CD4 patogênicas derivadas de pacientes com AR e correlaciona-se positivamente com o nível de proteína C-reativa e a pontuação de atividade da doença 28. A inibição farmacológica ou ablação genética do PDIA3 alivia a patologia articular associada à AR e as respostas autoimunes. Mecanicamente, a sinalização do receptor das células T desencadeia um fluxo de cálcio intracelular para ativar NFAT1, um processo que é ainda potencializado por Wnt5a em condições de AR. O NFAT1 ativado então se liga diretamente ao promotor do Pdia3 para aumentar a expressão do PDIA3, que forma complexos com STAT1 ou PKM2 para facilitar sua importação nuclear para transcrever genes relacionados às células T auxiliares 1 (Th1) e Th17, respectivamente. Este mecanismo regulador não canônico provavelmente ocorre em condições patológicas, uma vez que o PDIA3 só poderia ser altamente induzido após estímulos externos aberrantes. Juntos, nossos dados sustentam que o direcionamento ao PDIA3 é uma estratégia vital para mitigar doenças autoimunes, como a AR, em contextos clínicos. Resumo gráfico
Yang et al. (Sex,) estudaram essa questão.