A análise multiômica revela o VDR como um regulador central da senescência de células-tronco mesenquimatosas com uma associação conhecida à osteoporosis após exposição a uma dieta rica em gordura

Resumo O consumo de uma dieta rica em gordura (DRG) tem sido associado à osteoporosis e a um aumento do risco de fraturas de fragilidade. No entanto, os mecanismos específicos da osteoporosis induzida por DRG não são totalmente compreendidos. Nosso estudo mostra que a exposição a uma DRG induz a senescência precoce em células-tronco mesenquimatosas da medula óssea (CTMOs), diminuindo sua proliferação e capacidade osteogênica, contribuindo, assim, para a osteoporosis. Análises transcriptômicas e de acessibilidade da cromatina revelaram a diminuição da acessibilidade da cromatina das sequências de ligação do receptor de vitamina D (VDR) e a diminuição da sinalização do VDR em CTMOs de camundongos alimentados com DRG, sugerindo que o VDR é um regulador chave da senescência das CTMOs. Notavelmente, a administração de um ativador de VDR a camundongos alimentados com DRG resgatou a senescência das CTMOs e melhorou significativamente a osteogênese, a massa óssea e outros parâmetros ósseos. Mecanicamente, a ativação do VDR reduziu a senescência das CTMOs ao diminuir os níveis de espécies reativas de oxigênio intracelular (ERO) e preservar a função mitocondrial. Nossas descobertas não apenas elucidam os mecanismos pelos quais uma DRG induz a senescência das CTMOs e a osteoporosis associada, mas também oferecem novas perspectivas para tratar a osteoporosis induzida por DRG, visando o eixo VDR-dismutase superóxido 2 (SOD2)-ERO.