A permeabilização da membrana lisossomal mediada por ROS e a inibição da autofagia regulam a senescência celular induzida por bleomicina

A bleomicina apresenta atividade quimioterápica eficaz contra múltiplos tipos de tumores e também induz vários efeitos colaterais, como fibrose pulmonar e defeitos neuronais, que limitam a aplicação clínica deste fármaco. A macroautofagia/autofagia foi recentemente relatada como envolvida nas funções da bleomicina, e os mecanismos de sua interação ainda não são suficientemente compreendidos. Aqui, demonstramos que as espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas durante a ativação da bleomicina prejudicaram o fluxo de autofagia ao induzir a permeabilização da membrana lisossomal (LMP) e obstruir a degradação lisossomal. O esgotamento de ROS com N-acetilcisteína aliviou a LMP e os defeitos de autofagia. Notavelmente, observamos que a LMP e o bloqueio da autofagia precederam o surgimento da senescência celular durante o tratamento com bleomicina. Além disso, promover ou inibir a degradação autofágica-lisossomal aliviou ou exacerbou os fenótipos de senescência, respectivamente. Isso sugere que a alteração da atividade autofágica é mais um mecanismo regulatório do que uma consequência da senescência celular induzida por bleomicina. Em conjunto, revelamos um papel específico das ROS induzidas por bleomicina na mediação de defeitos da degradação autofágica e na regulação adicional da senescência celular in vitro e in vivo. Nossas descobertas, por sua vez, indicam a via de degradação autofágica-lisossomal como um alvo para modular as funções da bleomicina. Isso fornece uma nova perspectiva para otimizar a bleomicina como uma quimioterapia clinicamente aplicável isenta de efeitos colaterais severos.