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Contexto A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal para a qual atualmente não há cura disponível. Apesar da extensa pesquisa, o progresso do diagnóstico ao prognóstico na ELA e na demência frontotemporal (DFT) tem sido lento, o que representa uma compreensão subótima dos processos patofisiológicos da doença. Em estudos recentes, vários genes foram associados às doenças ELA e DFT, como SOD1, TDP43 e TBK1, enquanto a expansão de repetição de hexanucleotídeos GGGGCC (HRE) no gene C9orf72 é uma causa mais frequente de ELA e DFT, que mudou a compreensão dessas doenças. Métodos O objetivo deste estudo foi identificar e determinar espacialmente as diferenças na assinatura de expressão gênica diferencial entre o cerebelo e o córtex frontal na ELA associada ao C9orf72 (C9-ELA), estudar as propriedades de rede desses genes diferencialmente expressos e identificar miARNs que visam os genes comuns diferencialmente expressos em ambos os tecidos. Este estudo, portanto, destaca as susceptibilidades celulares diferenciais subjacentes aos mecanismos da doença na C9-ELA e sugere a seleção de alvos terapêuticos na C9-ELA. Resultados Neste manuscrito, identificamos que os genes envolvidos no desenvolvimento neuronal, na localização de proteínas e na transcrição estão principalmente enriquecidos no cerebelo de pacientes com C9-ELA, enquanto os genes relacionados à UPR estão enriquecidos no córtex frontal. Vale ressaltar que os genes da via UPR estavam principalmente desregulados tanto no cerebelo quanto no córtex frontal da C9-ELA. No geral, os dados apresentados aqui mostram que defeitos no processamento normal de RNA e na via UPR são as marcas patológicas da C9-ELA. Curiosamente, o cerebelo apresentou mudanças transcriptômicas mais fortes do que o córtex frontal. Conclusão Curiosamente, a região do cerebelo apresentou mudanças transcriptômicas mais significativas em comparação com a região do córtex frontal, sugerindo sua participação ativa no processo da doença. Esta compreensão sutil pode oferecer insights valiosos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas destinadas a mitigar a progressão da doença na C9-ELA.
Prasad et al. (Qui,) estudaram essa questão.