Adipócitos disfuncionais promovem a progressão tumoral através da transformação de adipócitos associados ao câncer dependente de YAP/TAZ

A obesidade emergiu como um importante fator de risco para o desenvolvimento de tumores malignos. No entanto, a literatura existente sobre o papel dos adipócitos no microambiente tumoral (TME) para elucidar a correlação entre obesidade e câncer permanece insuficiente. Aqui, temos como objetivo investigar a formação de adipócitos associados ao câncer (CAAs) e sua contribuição para o crescimento tumoral usando modelos de camundongos que abrigam adipócitos disfuncionais. Especificamente, empregamos camundongos KO específicos de adipócitos para BECN1 (BaKO), que exibem lipodistrofia devido a adipócitos disfuncionais. Nossos resultados revelam a ativação da sinalização de YAP/TAZ tanto em CAAs quanto em adipócitos deficientes em BECN1, induzindo a dediferenciação dos adipócitos e formação de um TME maligno. A deleção adicional de YAP/TAZ de camundongos BaKO restaura significantemente os fenótipos de lipodistrofia e inflamação, levando à regressão tumoral. Além disso, camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura (HFD) exibem diminuição de BECN1 e aumento da expressão de YAP/TAZ em seus tecidos adiposos. O tratamento com o inibidor de YAP/TAZ, verteporfina, suprime a progressão tumoral em camundongos BaKO e alimentados com HFD, destacando sua eficácia contra camundongos com desregulação metabólica. No geral, nossos achados fornecem insights sobre os mediadores-chave de CAA e sua importância no desenvolvimento de um TME, sugerindo uma abordagem viável direcionada à homeostase dos adipócitos para suprimir o crescimento do câncer.