Heterogeneidade Espacial dos Drivers Imunes Coordena a Organização da Imunidade Antitumoral no Câncer Pancreático, Afetando o Resultado do Paciente

Resumo Contexto O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é considerado de baixa imunogenicidade com um microambiente tumoral (TME) "frio" e é em sua maioria não responsivo às terapias de bloqueio de pontos de controle imunes. Objetivos Nosso objetivo é decifrar o impacto da heterogeneidade intratumoral dos determinantes imunes na resposta antitumoral. Métodos 130 espécimes de PDAC foram classificados de acordo com a sobrevida global em sobreviventes de longo prazo (LTSs, n=29, OS≥60 meses) e sobreviventes de curto prazo (STSs, n=101, OS<60 meses). Máscaras de compartimentos espaciais foram definidas por imagem de imuno fluorescência (células tumorais: Pancitokeratina+CD45-, leucócitos: CD45+Pancitokeratina-, células do estroma: PanCK-CD45-). 4 regiões de interesse do centro tumoral (TC) e da frente invasiva (IF) foram examinadas por análise transcriptômica e proteômica usando a plataforma Nanostring para alvos de vias imunes. Os resultados de NGS e características morfológicas foram integrados. 20 amostras passaram por análise imuno fenotípica por imuno fluorescência multiplex. Resultados Os LTSs apresentaram em sua maioria morfologia homogênea com diferenciação glandular estendida e TME imunogênico tanto no TC quanto no IF, com um gradiente crescente em direção ao IF. Houve maior presença de genes e proteínas associados a pontos de controle imunes e imunogênicos no IF em comparação com o TC, incluindo CD40, CD3, CD8, CD4, GZMB e PD-L1. Em contraste, os STSs foram caracterizados por heterogeneidade morfológica, incluindo áreas com diminuição da diferenciação glandular e alta brotação tumoral, e um TME em sua maioria imunossupressor com gradiente negativo em direção ao IF. Além disso, houve redução da expressão gênica e abundância proteica no IF em comparação com o TC, incluindo CD3, CD8, CXCL10, GZMB, IFNG, HLA-DR e CD40. Conclusão Os LTSs apresentam um TME altamente imunogênico, destacando sua efetiva imunidade antitumoral, especialmente na área do IF em comparação com os STSs. Existe uma heterogeneidade intratumoral significativa entre TC e IF em relação aos determinantes imunes em ambos, LTSs e STSs, o que pode explicar as diferentes respostas imunes antitumorais, afetando o resultado do paciente. A expressão diferencial dos drivers imunes pode ajudar na seleção de pacientes para terapias de combinação para melhorar a imunidade antitumoral e explorar a responsividade aos inibidores de pontos de controle imunes no PDAC.