O transporte não vesicular de fosfatidilinositol desempenha papéis críticos na definição da composição lipídica dos organelas

Resumo O fosfatidilinositol (PI) é o lipídio precursor dos fosfoinositídeos menores (PPIns), que são críticos para múltiplas funções em todas as células eucariotas. Pouco se entende sobre como o fosfatidilinositol, que é sintetizado no RE, alcança aquelas membranas onde os PPIns são formados. Aqui, utilizamos VT01454, um inibidor recentemente identificado das proteínas de transferência de PI da classe I (PITPs), para desvendar seus papéis no metabolismo lipídico e resolvemos a estrutura da PITPNA ligada ao inibidor para obter informações sobre o modo de inibição. Descobrimos que as PITPs da classe I não apenas distribuem PI para a produção de PPIns em vários organelas, como a membrana plasmática (PM) e endossomos/ Lisossomos tardios, mas que sua inibição também reduziu significativamente os níveis de fosfatidilserina, di- e triacilgliceróis e outros lipídios, além de causar aumentos proeminentes no ácido fosfatídico. Embora VT01454 não inibisse a formação de PI4P no Golgi nem reduzisse os níveis de PI(4,5)P2 em repouso da PM, a recuperação do pool de PI(4,5)P2 da PM após a hidrólise mediada por receptor exigiu tanto as PITPs da classe I quanto da classe II. No geral, esses estudos mostram que as PITPs da classe I regulam diferencialmente os pools de fosfoinositídeos e afetam o cenário lipídico celular como um todo.