Transferência de aprendizado de perturbações específicas de condição nas interações gênicas melhora a previsão de resposta a drogas

Resumo A resposta a drogas é convencionalmente medida no nível celular, frequentemente quantificada por métricas como IC50. No entanto, para obter uma compreensão mais profunda da resposta a drogas, os resultados celulares precisam ser entendidos em termos de perturbação de vias. Essa perspectiva nos leva a reconhecer um desafio representado pela lacuna entre dois bancos de dados de grande escala amplamente utilizados, LINCS L1000 e GDSC, medindo a resposta a drogas em diferentes níveis—L1000 captura informações no nível de expressão gênica, enquanto GDSC opera no nível de linhagem celular. Nosso estudo visa preencher essa lacuna integrando os dois bancos de dados por meio de transferência de aprendizado, focando em perturbações específicas de condição nas interações gênicas de L1000 para interpretar a resposta a drogas integrando ambos os níveis gênico e celular em GDSC. Essa estratégia de transferência de aprendizado envolve pré-treinamento no conjunto de dados L1000 em nível transcriptômico, com ajuste fino de parâmetros congelados para a resposta a drogas em nível de linhagem celular. Nosso novo mecanismo de atenção gênica-específica de condição (CSG2A) aprende dinamicamente interações gênicas específicas para condições de entrada, orientadas por dados e priors de rede biológica. A rede CSG2A, equipada com a estratégia de transferência de aprendizado, alcança desempenho de ponta na previsão de resposta a drogas em nível de linhagem celular. Em dois estudos de caso, mecanismos bem conhecidos de drogas são bem representados tanto na atenção gênica-gênica aprendida quanto nos perfis transcriptômicos previstos. Este alinhamento suporta o poder de modelagem em termos de interpretabilidade e relevância biológica. Além disso, a capacidade única do nosso modelo de capturar a resposta a drogas em termos de perturbação de vias e viabilidade celular amplia as previsões para o nível do paciente usando dados do TCGA, demonstrando seu poder expressivo obtido a partir de ambos os níveis gênico e celular. Disponibilidade e implementação O código-fonte para a rede CSG2A está disponível em https://github.com/eugenebang/CSG2A.